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张翔宇，杨玉赏，尚启新，等．术前炎症细胞比值与新辅助治疗食管癌患者术后肺炎及远期预后的相关性研究[J]．中华外科杂志，，59（8）：-．
术前炎症细胞比值与新辅助治疗食管癌患者术后肺炎及远期预后的相关性研究
张翔宇 杨玉赏 尚启新 顾一敏 施贵冬 张含露 李晓阳 陈龙奇
｛医院胸外科｝
术前新辅助治疗逐渐成为局部进展期可切除食管癌的标准化治疗［1,2］，但新辅助治疗可能增加食管癌患者手术后肺炎发生率［3］，对远期预后不利［4］。新辅助治疗对机体长期的炎症细胞比值有较大影响［5］，而术前炎症细胞比值的改变可能是炎性因子活化和肿瘤生长的重要因素［6］。术前炎症细胞比值易获取，如果能明确其与术后肺炎、预后的关系，就可以早期干预以改善预后。本研究主要目的即探究术前炎症细胞比值与新辅助治疗食管癌患者术后肺炎及远期预后的相关性。
资料与方法
一、一般资料回顾性收集年1月至年5月医院胸外科连续收治的经新辅助治疗后行食管癌根治术的食管癌患者的临床资料。纳入标准：（1）新辅助放化疗后接受食管癌根治术；（2）手术方式为微创手术；（3）新辅助治疗结束到手术间隔时间为6~8周；（4）临床资料及随访信息完整。排除标准：（1）失访；（2）术前发生肿瘤远处转移；（3）合并其他器官原发肿瘤；（4）新辅助治疗疗程不完整或仅接受放疗；（5）术前7d患有肺炎及其他严重感染性疾病；（6）术后接受辅助放疗或化疗；（7）术后出现短期（7d）不愈合的吻合口瘘。此期间共收治新辅助治疗后行食管癌根治术的患者例，其中13例失访，失访率为7.4%，排除术前存在肿瘤远处转移2例，合并其他器官原发肿瘤1例，新辅助治疗疗程不完整或仅接受放疗9例，术前7d患肺炎2例，术后接受辅助放疗或化疗10例，术后出现短期不愈合的吻合口瘘1例，共例纳入最终的分析。男性例，女性26例，年龄61（10）岁（范围：45~75岁）。二、研究方法1.新辅助治疗：新辅助化疗采取TP方案，每个周期第1天紫杉醇mg/m2溶于5%葡萄糖注射液ml中，静脉滴注3h；第1~3天顺铂30mg/m2溶于生理盐水ml中，静脉滴注；化疗3~4周期。新辅助放化疗在TP方案的基础上，同步开始放疗50.4Gy/28F，每周5次。新辅助放化疗至手术的间隔时间（49.3±3.8）d（范围：44~55d）。部分患者在新辅助治疗期间使用集落刺激因子药物，由于该间隔时间远远超过药物清除周期和中性粒细胞寿命，因此未将新辅助治疗期间集落刺激因子的应用作为影响术前炎症细胞比值的因素进行分析。2.手术过程：微创食管癌根治术均为胸腹腔镜联合经右胸、上腹及左颈部食管癌切除术+三野淋巴结清扫术。第一步，患者左侧卧位，经右胸部在胸腔镜下游离食管和肿瘤，清扫淋巴结，安置胸腔引流管，缝合；第二步，患者仰卧位，左颈部做一个纵行切口游离食管上段，清扫淋巴结；第三步，在腹腔镜下游离胃，清扫淋巴结；第四步，做一个纵行切口，从肿瘤上端10cm处和下端的胃大弯部断离切除肿瘤，将游离胃制作成管状胃，提至颈部切口做食管胃吻合，安置腹腔引流管，缝合颈部腹部切口。术中至少清扫15枚淋巴结，包括第2L、4R、5、6、7、8U、8L、8M、10、15、16、17组及胃小弯淋巴结。3.肿瘤分期：根据术后病理学检查结果，按照AJCC第8版食管癌分期系统确定新辅助治疗TNM分期（yp分期）［7］。4.炎症细胞比值计算：患者术前1~2d清晨6—7点空腹采静脉血约3ml，当日送检，CELLdyn全自动血液分析仪（美国雅培公司）行血常规检测。从病历系统中收集淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞的绝对计数，计算中性粒细胞淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyteratio，NLR）、淋巴细胞单核细胞比值（lymphocyte-monocyteratio，LMR）、中性粒细胞单核细胞比值（neutrophil-monocyteratio，NMR）。5.围手术期处理及随访：围手术期采用食管癌患者标准化治疗护理。术后发现肺炎征象即测体温，行胸部X线片或CT检查、痰培养等并积极治疗。患者术后第1~2年每3个月随访一次，之后每6个月随访一次。随访内容为患者的存活情况、死亡原因、生存时间，随访信息通过门诊随访或电话随访获得，随访截至年6月15日。6.术后肺炎的定义：参照统一肺炎评分，即术毕至术后1个月体温≥38.5℃或≤36.0℃记1分，白细胞计数4.0×/L或11.0×/L记1分，影像学检查提示肺部炎症呈片状、小范围记1分，炎症弥漫或侵及整个肺叶记2分；总分2分或更高，其中至少1分来自肺部影像学检查发现肺炎浸润，则诊断为术后肺炎［8］。三、统计学方法采用SPSS22.0及Stata15.1统计学软件对数据进行分析。按术后是否发生肺炎将患者分为两组，筛选术后肺炎的预后因素，符合正态分布的定量资料以xˉ±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验，理论频数过小的四格表采用Fisher确切概率法。在预后因素分析中，根据NLR、LMR、NLR的值将患者分为两组，采用受试者工作特征曲线生成分组的截点值，利用Logistic回归先进行单因素分析，再将P0.05的因素及作为主要研究因素的炎症细胞比值纳入多因素分析，确定术后肺炎的独立预后因素。在生存分析中，采用X-Tile软件生成NLR、LMR、NMR的截点值将患者分为两组，利用Cox比例风险回归模型先进行单因素分析，再将P0.05的单因素纳入多因素分析，确定与总体生存相关的独立预后因素。生存分析采用Kaplan-Meier曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P0.05为差异有统计学意义。结果
一、术后肺炎发生情况及与临床特点的关系共29例患者术后发生肺炎，例患者未发生肺炎，两组患者炎症细胞比值和对新辅助治疗反应的差异均有统计学意义（表1）。表1 术后发生和未发生肺炎的新辅助治疗后接受食管癌根治术患者的临床资料比较二、术后肺炎的预后因素受试者工作特征曲线分析显示，NLR截点值为3.0，47例NLR3.0，90例NLR≤3.0；LMR截点值为3.9，50例LMR3.9，87例LMR≤3.9；NMR截点值为6.2，85例NMR6.2，52例NMR≤6.2（图1，表2）。图1 新辅助治疗后食管癌患者炎症细胞比值预测术后肺炎发生的受试者工作特征曲线表2 新辅助治疗后接受食管癌根治术的患者炎症细胞比值预测术后肺炎发生的受试者工作特征曲线参数单因素Logistic回归分析结果显示，术前NLR3.0（OR=2.，95%CI：1.~4.，P=0.）、术前LMR3.9（OR=0.，95%CI：0.~0.，P=0.），新辅助治疗后病理缓解病理未完全缓解（OR=2.，95%CI：1.~3.，P=0.）与新辅助治疗后食管癌患者发生术后肺炎相关。将上述因素和作为主要研究因素的NMR纳入多因素模型，结果显示，术前NLR3.0是新辅助治疗后食管癌患者发生术后肺炎的独立预后因素，而LMR3.9是独立保护因素（表3）。表3 新辅助治疗后接受食管癌根治术患者术后发生肺炎的多因素分析结果三、炎症细胞比值的预后价值X-Tile分析结果显示，NLR截点值为3.3（图2A），40例NLR3.3，97例NLR≤3.3；LMR截点值为4.2（图2B），37例LMR4.2，例LMR≤4.2；NMR截点值为7.2（图2C），63例NMR7.2，74例NMR≤7.2。图2 X-Tile软件计算炎症细胞比值提示新辅助治疗后食管癌患者预后截点值的结果：2A示中性粒细胞淋巴细胞比值（NLR），2B示淋巴细胞单核细胞比值（LMR），2C示中性粒细胞单核细胞比值（NMR）单因素分析结果显示，ypTNM分期（HR=2.，95%CI：1.~2.，P0.01）、ypT分期（HR=1.，95%CI：1.~1.，P=0.）、ypN分期（HR=1.，95%CI：1.~2.，P0.01）、淋巴浸润（HR=2.，95%CI：1.~5.，P=0.）、病理缓解（HR=2.，95%CI：1.~4.，P=0.）、NLR（HR=2.，95%CI：1.~4.，P=0.）、LMR（HR=0.，95%CI：0.~0.，P=0.）、术后肺炎（HR=2.，95%CI：1.~4.，P=0.）与总体生存相关。多因素分析结果显示，ypTNM分期晚（HR=2.，95%CI：1.~4.，P=0.）、病理缓解效果差（HR=2.，95%CI：1.~4.，P=0.）、LMR4.2（HR=0.，95%CI：0.~0.，P=0.）是总体生存的独立预后因素（表4）。表4 新辅助治疗后接受食管癌根治术患者总体生存的多因素分析结果患者随访（）d（范围：~d），Kaplan-Meier生存曲线显示LMR≤4.2组患者中位生存时间为d，1年总体生存率为82.9%；LMR4.2组患者中位生存时间为d，1年总体生存率为94.6%，两组1年总体生存率差异有统计学意义（P=0.）（图3）。图3 不同淋巴细胞单核细胞比值的新辅助治疗后接受食管癌根治术患者的总体生存曲线讨论
本研究结果显示，对于新辅助治疗后的食管癌患者，术前NLR3.0、LMR≤3.9是术后肺炎的独立预后因素。已有文献报道多只