食管癌“文献季评”系列由推出，每季度在海量食管癌文献中筛选出有价值的研究，并医院鲁智豪教授进行深度点评，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。本期为此系列季评的第一期，我们检索了4-6月份食管癌的所有文献，筛选出4篇较有价值的进行解读，分别为靶向TGF?β和PD-L1的双功能融合蛋白Bintrafuspalfa治疗晚期食管腺癌的Ⅰ期队列研究，纳武利尤单抗治疗化疗耐药或不可耐受晚期食管鳞癌的ATTRACTION-1研究的长期随访结果，评估新辅助放化疗联合手术治疗局部晚期食管癌的CROSS研究随访10年结果以及中国学者发起的NEOCRTEC研究的长期生存随访结果。
鲁智豪博士、副主任医师、副教授、研究生导师北京大学肿瘤学博士，美国JohnsHopkins医院肿瘤学博士后，医院消化肿瘤内科副主任医师、副教授、研究生导师《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任首届CSCO35under35--最具潜力青年肿瘤医生中国抗癌协会营养与支持治疗委员会青年委员，秘书中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会药物临床研究专委会委员主要从事消化道恶性肿瘤的药物治疗和综合治疗，包括晚期食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌和神经内分泌肿瘤等的化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等
靶向?TGF?β和PD-L1的双功能融合蛋白?Bintrafuspalfa治疗食管腺癌的Ⅰ期队列研究[1]
背景：食管腺癌可供选择的治疗方案有限。在食管腺癌的研究中发现TGF-β表达上调，阻断这一通路有可能提高PD-1/L1单抗抗肿瘤疗效。Bintrafuspalfa是一个双功能融合蛋白，同时阻断PD-1和TGF-β通路。本研究旨在评估Bintrafuspalfa用于晚期、铂类耐药、未经PD-L1表达水平选择的食管腺癌患者中的疗效和安全性。
方法：在这项Ⅰ期研究中，入组了接受过铂类治疗的、未经PD-L1表达选择的食管腺癌患者，给予Bintrafuspalfamg、Q2W治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的*性或患者出组。主要研究终点为独立评估委员会（IRC）采用RECIST1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。
结果：截至年8月24日，共30例（80.0%的患者接受过2线或以上抗肿瘤治疗）患者接受了Bintrafuspalfa治疗，中位治疗时间为6.1周。IRC评估的确认的ORR为20.0%（95%CI7.7%~38.6%）；疗效持续时间为1.3~8.3个月（图1）。大多数治疗有响应的患者（83.3%）属于免疫豁免亚型。研究者评估的确认的ORR为13.3%（95%CI3.8%~30.7%）。患者接受Bintrafuspalfa治疗的中位无进展生存期（PFS）为1.3个月（95%CI1.0~5.3个月），6个月的PFS率为25.9%（95%CI11.5%~43.1%）；中位总生存期（OS）为3.4个月（95%CI2.5~10.3个月），6个月和12个月的OS率分别为39.7%（95%CI22.0%~57.0%）和32.1%（95%CI16.0%~49.5%）。安全性分析显示，19例（63.3%）患者出现治疗相关不良事件：7例（23.3%）患者出现3度不良事件；未观察到4级或治疗相关性死亡。
图1.IRC评估的抗肿瘤疗效（a）和疗效持续时间（b）
结论：Bintrafuspalfa用于经过多线治疗后的晚期食管腺癌显示出一定的临床疗效和可管理的安全性。
点评：食管癌可以分为食管鳞癌和食管腺癌两大亚型，其中，食管腺癌在西方国家的发病率逐年递增。近年来对食管腺癌基因组学分析发现，ERBB2、VEGFA、GATA4、GATA6和与DNA超甲基化相关的基因与食管腺癌的发病相关，除此之外，肿瘤微环境（TME）也会影响肿瘤的生长。转化生长因子β（TGF-β）是TME中的一个重要因子，已经有多项研究显示TGF-β通路信号可以通过调节免疫细胞功能促进肿瘤生长和实现免疫逃逸，同时也可以影响肿瘤血管生成和上皮间质转化（EMT）。临床前研究证实TGF-β诱导食管腺癌细胞EMT，且TGF-β与EMT相关基因表达相关，食管腺癌TGF-β表达上调与晚期疾病和更差的预后相关。多项临床前研究提示，通过联合阻断TGF-β可以提高PD-1/L1单抗的疗效，而Bintrafuspalfa是一个首创的能够同时靶向TGF-β受体Ⅱ和PD-L1双功能融合蛋白，并且已经进入了多个瘤种临床试验的评估。在这项针对食管腺癌的Ⅰ期队列扩展研究中（N=30），IRC评估的ORR达到20.0%，12个月的OS率为32.1%。此外，无论患者肿瘤细胞和TME中PD-L1表达水平均可以观察到治疗响应。横向对比帕博利珠单抗用于多线经治（三线或以上治疗）食管癌Ⅱ期临床研究KEYNOTE的结果[2]，在经治食管腺癌中，帕博利珠单抗的ORR为5%，疗效与PD-L1表达相关。因为不同研究设计存在较大的差异，因此无法直接对比不同研究的疗效数据，但至少说明Bintrafuspalfa用于经治食管腺癌患者是具有一定临床疗效的。后续，需要进行更大样本量的研究来进一步验证Bintrafuspalfa的疗效和安全性，以及PD-L1表达水平对其临床疗效的影响。除此之外，医院沈琳教授牵头开展的我国自主研发的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白SHR-治疗实体瘤的I期研究[3]，其结果也在今年ASCO上以口头报告的形式被首次报道，该研究纳入包括非小细胞肺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等49例患者，初步观察的安全性良好，客观有效率为17.8%,8例出现ORR的患者包括1例胰腺癌，1例ESCC，2例非小细胞肺癌，1例肝细胞癌，1例结直肠癌，1例肾癌，1例会厌癌，后续还会基于I期研究结果展开进一步探索。
纳武利尤单抗治疗日本食管鳞癌患者的5年随访结果（ATTRACTION?1/ONO??07研究）[4]
背景：在Ⅱ期ATTRACTION-1研究中，纳武利尤单抗在耐药的晚期食管鳞癌患者中观察到有前景的抗肿瘤疗效。本次报道ATTRACTION-1研究随访5年的结果。
方法：研究入组了标准化疗耐药或不可耐受的晚期食管癌患者，患者接受纳武利尤单抗（3mg/kg）Q2W治疗。主要研究终点为中心评估的ORR。
结果：共65例食管鳞癌患者接受了纳武利尤单抗治疗，中心评估的ORR为17.2%。3年和5年OS率分别为10.9%和6.3%。存活3年或以上的患者，靶病灶缩小幅度更大（图2，表1）。患者的中位OS为10.8个月，3、4和5年的OS率分别为10.9%、7.8%和6.3%。安全性分析显示，治疗相关不良事件发生率为63.1%，且没有观察到新的安全性信号。此外，观察到选择性不良事件的患者相比于未观察到的患者显示出更好的总生存（图3）。在11例取得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者中，8例观察到选择性的不良事件发生。
图2.存活不同年份患者靶病灶自基线的最大变化
表1.长期幸存者的最佳疗效
图3.观察到和未观察到选择性不良事件患者的OS对比
结论：这一研究是目前纳武利尤单抗用于晚期食管鳞癌随访时间最长的研究，并观察到长期的疗效和安全性。
点评：近年来，抗PD-1/L1单抗已经在晚期食管癌患者中进行了多项研究，目前，帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和纳武利尤单抗已经被《CSCO食管癌临床诊疗指南》推荐作为转移性食管癌二线及以上治疗。然而，相对于黑色素瘤和非小细胞肺癌等瘤种，食管癌的长期随访数据较少。上述研究是ATTRACTION-1随访5年的研究结果，在化疗耐药或不耐受的食管癌患者中，观察到纳武利尤单抗长期的疗效和安全性。此外，这一研究中也观察到一些长期幸存者，存活超过3年甚至5年，再次验证了免疫治疗一旦起效，就有可能得到长期生存。与此同时，研究还发现，一些观察到特定不良事件的患者相比于未出现特定不良事件的患者显示出更长的生存。这就提示我们在临床治疗过程中，即使患者最初接受纳武利尤单抗治疗时的耐受性不是特别好，只要合理管理这些不良反应，患者还是有希望取得长期生存。既往在其他瘤种的研究经验也提示我们，选择性的不良事件可以作为客观缓解和长期生存的预测标志物，大多数取得完全或部分缓解的患者都伴有选择性不良事件的发生。当然，也有未出现选择性的不良事件的患者，也可能取得较好的疗效，因此，目前不能根据患者是否出现选择性不良事件来决定患者是否停药。总体而言，我们对免疫治疗的应用还处于不断探索和经验积累的过程。ATTRACTION-1研究样本量相对较小，我们期待更大规模的Ⅲ期研究——ATTRACTION-3研究的长期随访结果，为我们提供更坚实的循证证据。
新辅助放化疗联合手术治疗食管癌的10年随访结果（?随机对照CROSS研究）[5]
背景：基于CROSS研究结果，新辅助放化疗序贯手术已经成为局部晚期可切除食管癌或交界部肿瘤的标准治疗方案。本研究报道这一治疗方案的长期随访结果。
方法：年至年，例患者参与随机，分别接受每周卡铂+紫杉醇（5周）联合同步放疗（41.4Gy/23f，5天/周）序贯手术或单纯手术治疗。
结果：中位随访时间为个月。生存数据显示，接受新辅助放化疗的患者，OS更长（HR0.70；95%CI：0.55-0.89）（图4）。landmark分析显示，随访10年，新辅助放化疗组观察到持续的OS获益。新辅助放化疗组，10年OS绝对获益为13%（38%vs25%）。新辅助放化疗可以降低患者食管癌死亡风险（HR=0.60；95%CI：0.46-0.80）。两组患者死于其他疾病的风险相当（HR=1.17；95%CI：0.68-1.99）。复发风险评估显示，新辅助放化疗组单纯局部复发（HR=0.40；95%CI：0.21-0.72）、局部和远处同时性复发（HR=0.43；95%CI：0.26-0.72）的风险更低；而两组在单纯远处复发的风险相当（HR=0.76；95%CI：0.52-1.13）（图5）。
图4.两组患者的OS对比
图5.新辅助放化疗序贯手术组（A）和单纯手术组（B）患者的累积复发风险对比
结论：CROSS研究随访10年的结果显示，新辅助放化疗可以给局部晚期可切除食管癌或胃食管交界部肿瘤带来持久的生存获益。
新辅助放化疗联合手术治疗食管鳞癌的长期疗效（?随机对照NEOCRTEC研究）[6]
背景：局部晚期食管鳞癌患者接受手术切除后的预后仍然较差。新辅助放化疗有望改善这类患者的预后。这一随机对照研究旨在局部晚期食管鳞癌患者中对比新辅助放化疗联合手术对比单纯手术治疗的疗效。
方法：新辅助放化疗治疗食管癌的NEOCRTEC研究是一项多中心、开放的随机Ⅲ期研究，研究入组时间为年6月1日至年12月31日。随访截止日期为年12月31日。这一研究在中国8个研究中心进行。共例18-70岁，ESCC分期T1-4N1M0/T4N0M0的患者入组并随机。分配至新辅助放化疗联合手术治疗（新辅助放化疗组）的患者接受新辅助化疗（长春瑞滨25mg/m2，d1和d8；顺铂75mg/m2，d1或25mg/m2，d1-4；q3w，2个周期）联合同步放疗（40Gy/20f，每周5天）序贯手术。分配至手术组的患者在随机后接受单纯手术治疗。主要研究终点为意向性人群的OS，次要研究终点为无病生存期（DFS）。
结果：例入组患者的平均年龄为56.5岁，其中例（81.4%）患者为男性，新辅助放化疗组后手术组分别有例和例患者纳入意向性分析。截至年12月31日，共例患者死亡。此次分析的中位随访时间为53.5个月。生存分析显示，接受新辅助放化疗联合手术的患者对比单纯手术的患者，可以取得更好的OS（HR0.74；95%CI：0.57-0.97；P=0.03）（图6），两组患者的5年生存率分别为59.9%(95%CI：52.9%-66.1%)和49.1%(95%CI：42.3%-55.6%)。此外，DFS分析显示，接受新辅助放化疗联合手术的患者对比单纯手术的患者，可以取得更好的DFS（HR=0.60；95%CI：0.45-0.80；P0.），两组患者的5年DFS率分别为63.6%(95%CI：56.0%-70.2%)vs43.0%(95%CI：36.0%-49.7%)（图7）。
图6.新辅助放化疗序贯手术组和单纯手术组患者的OS对比
图7.新辅助放化疗序贯手术组和单纯手术组患者的DFS对比
结论：这一随机对照临床研究显示，新辅助放化疗联合手术可以显著延长局部晚期食管鳞癌患者的OS和DFS，可以考虑作为这类患者的标准治疗方案。
点评：局部晚期食管癌患者的治疗一直是临床