●文献●
今日分享一篇发表在JournalofThoracicDisease杂志年5月的文献，通讯作者是美国西奈山伊坎医学院心胸外科主任RajaFlores教授。
●前言●
抑郁和焦虑是食管癌患者常见的情绪障碍。食管癌是一种侵袭性较高的恶性肿瘤，5年总生存率为10-15%，术后生存率为15-40%。在确诊时，只有25%的患者具有根治性治疗机会。患者尽可能接受广泛的治疗，包括新辅助放化疗，然后进行并发症发生率较高的手术。因此，这一患者群体出现情感障碍甚至恶化的风险很高。此外，社会心理疾病可能影响对随访和治疗的依从性，并最终可能影响患者的预后和生存。这不仅影响到个人，而且有可能降低治疗相关数据，低估现代疗法的疗效。不幸的是，研究设计和诊断标准存在广泛的差异性，限制了我们对这些疾病及其对结果的理解。这篇综述将讨论食管癌患者抑郁和焦虑的现有文献，以及对治疗、依从性、结果的影响，以及可能的干预措施，以优化生活质量。
●摘要●
抑郁和焦虑是食管癌患者常见的情绪障碍。由于其高发病率、死亡率和并发症率。一些相关的医疗条件和社会行为也与情感障碍独立相关，并可能加重其影响。不幸的是，在现有的文献中，研究设计和诊断标准存在广泛的差异性。没有标准的评估方法，许多研究仅限于书面调查，广泛的心理健康筛查没有作为常规护理的一部分。因此，这些疾病的流行情况仍然难以捉摸。此外，精神和社会心理疾病可影响对随访和治疗的依从性，而知识的差距可能最终影响患者的结局和生存。本文就食管癌患者抑郁和焦虑的现有文献进行综述。它将突出当前的心理评估方法，在这一人群中情感障碍的流行，以及他们对治疗、依从性和结果的影响。它还将讨论可能的筛查工具，治疗和干预这些共病，可能改善肿瘤结果和生活质量。
方法
从年到年，搜索PubMed中描述食管癌情感性障碍的英语文章。关键词包括焦虑、抑郁、食管癌、危险因素、患病率、治疗和所有合适的布尔运算符。我们将调查情感障碍患病率和发病率的随机试验研究列为优先研究，这些试验包括使用问卷调查、临床访谈或正式的精神病学评估。从病例系列、回顾性研究和其他综述文章中，还纳入了讨论危险因素、机制、治疗和未来研究的非随机研究。还审查了该领域专业协会和领导人的指导方针、原创著作和基础研究。只有所有作者一致同意的文章被收录。
●讨论●
普遍问题
食管癌患者抑郁症的真实发病率仍存在争议。通常被认为与临床相关的心理痛苦大约影响着四分之一的癌症患者，但报告的差异性很大，发表的范围从5%-54%不等。这可能是由于疾病相关特征的差异、研究设计的异质性、对疾病认知的文化局限差异以及测量工具的局限性。这些医院焦虑和抑郁量表(HADS)。
HADS是文献中最常用的评价方法，于年由Zigmond首次提出。这是一个由14个问题组成的患者自我评估，从0-21，对抑郁和焦虑的可能性和严重程度进行分级。在最初的论文中，患者被要求填写一份问卷，随后由临床医生进行20分钟的评估，并与研究人员进行后续采访。Zigmond将7分以下定义为非病例，8-10分为可疑病例，11分以上定义为明确病例。HADS被广泛认为是检测癌症患者心理痛苦的有效和可靠的工具。因此，许多研究将HADS作为主要的评价手段。
然而HADS有三个重要的漏洞。首先，HADS从未打算作为一种诊断工具。正如Mitchell所警告的那样，抑郁症的发病率并不明确，是由于大多数研究仅将HARD作为筛查工具而不是正式的诊断方法。诊断有更大的证明责任，依赖于正式的算法、临床意义的上下文和最短的时间。HADS在所有这些方面都存在缺陷。然而，由于HADS和类似的筛查工具正在被用来识别新的抑郁症病例，它们成为了事实上的诊断工具。更糟糕的是，这种使用通常被认为是此类研究的金标准。最初，HADS评分旨在快速筛查普通医疗诊所患者出现临床显著的焦虑和抑郁。其设计是为了改进已经使用的一般健康问卷(GHQ)，后者是由Goldberg在年开发的。虽然其他研究表明，HADS可能优于GHQ，但很难证明不加反对地使用这两种筛查工具来报告可靠的流行数据。H?rter在年发表了一项研究，表明HADS评分优于GHQ(抑郁敏感性74%vs.52.5%，特异性80%vs.77.9%;焦虑敏感性70.7%vs.75.6%，特异性73%vs.55.9%)。然而，由于作者确定的敏感性和特异性在定性上与Mitchell在年的研究相似，这些发现也不支持使用HADS。其次，对于积极的阈值没有既定的标准。本综述中引用的许多研究都使用了这一方法,HADS的8分可以诊断焦虑或抑郁;有些使用标准的HADS，有些使用子量表。不幸的是，Zigmond将8分归类为可疑，并且不令人意外的是，使用这个值已被证明产生低灵敏度和特异性。
第三，即使使用更高的截断值，HADS也不能充分发挥作用。在H?rter的一篇论文中，他们发表了HADS对任何精神障碍或焦虑症的最佳分界点是17，对抑郁症是18。对于任何精神疾病，这对应的敏感性为58.8%，特异性为77.9%，阳性预测值为44%。对于抑郁症，敏感性为73.7%，特异性为79.5%，阳性预测值为30.7%。即使有了这个更高的阈值，这些数据表明HADS在建立准确诊断方面存在很大的局限性。
抑郁的定义正确吗？
Keller等在年进行了一项研究，将HADS与医生和护士的评估进行了比较，并对癌症患者进行了结构化临床面谈。共例患者接受HADS评估，例由医务人员评定，78例同意接受正式的精神病学评估。所有名患者都填写了HADS问卷。使用11的阈值，13.9%被发现患有抑郁症，19.1%被发现患有焦虑症。有趣的是，作者将16定义为最接近DSM-IV诊断标准。当应用该标准时，22例当前精神障碍患者中有19例被识别(敏感性86%)，55例无精神疾病患者中有48例被准确识别为非病例(特异性87%)。其中名患者由医务人员使用作者制作的问卷对其进行评估。护理这些患者的外科医生和护士解释，分别有52.7%和56.9%的症状提示了正式的DSM-IV诊断，55%和54.5%的患者感到苦恼。如果临床医生认为，比起那些可诊断疾病的患者，更多的患者正在遭受情绪困扰，那么对社会心理支持的需求可能比我们预测的要广泛。抑郁症只是情感障碍谱系中的一种疾病，传统的标准甚至可能不适用于这类患者。正如米切尔所描述的，DSM是通用的，可能不适用于癌症环境尽管有这些限制，HADS还是有很大的临床效用。
问卷优点
无论是由于繁重的工作负担还是缺乏正规的培训，肿瘤医生和护士对心理压力的识别能力较差。Newell在年进行的一项研究中发现，肿瘤医生检测临床焦虑和抑郁的特异性分别为17%和6%。然而，同样是这些肿瘤学家能够识别出比患者最初能够报告的更高水平的需求。这导致主要身体症状的敏感性高达80%。这些发现表明，虽然肿瘤学家对患者的了解和与患者的关系导致了他们对身体问题的意识，但他们无法识别心理痛苦。在多项研究的meta分析中，Lampic报告发现患者和工作人员对抑郁和焦虑的感知之间的相关性为0.21-0.35。然而，研究中的显著差异性使得解释这些发现变得困难。Lampic报告说，一些作者认为0.35的相关性能够以一定的准确性解释情绪状态，而另一些人认为，从0.31-0.50的值是因为临床医生无法准确地确定患者的感受。除非所有患者都接受正式的精神病学评估，否则需要某种形式的辅助诊断，以协助未经训练的临床医生的局限性。
HADS并不是唯一的基于问卷的心理健康评估。简单症状量表(BSI)、症状自评量表(SCL-90)、明尼苏达多相人格量表(MMPI)、贝克抑郁量表(BDI)、汉密尔顿抑郁评定量表(HAMD)的使用与HADS的效用相当。虽然抑郁和焦虑的流行程度因使用的筛查工具而不同，但文献中使用HADS的频率最高。对这些方法的全面评估超出了本文的讨论范围。不幸的是，很少有研究不依赖基于患者的问卷调查。Singer注意到类似的担忧，并利用结构化临床访谈对研究进行了元分析。有适当的排除标准，没有出版日期的限制，Singer同事们只发现了8项研究。虽然没有一篇论文纳入食管癌患者，但发表的抑郁症发病率从土耳其乳腺癌患者的23%到乌干达老年肿瘤患者的53%不等。Hu等在年注意到，大多数研究为小样本研究，回顾性分析了例患者;其中名食管癌患者，名年龄、性别、常见共病和入组日期匹配。诊断通过搜索出院诊断代码和新的焦虑或抑郁药物处方，这些标准需要精神病医生的正式评估。他们发现，在28名患者中，有人(3.5%)被诊断患有焦虑症和抑郁症；食管癌组为例，累积发病率为20.1/患者年，而匹配队列为例，累积发病率为9.2/患者年。年，Mitchell对肿瘤学、血液学和姑息治疗环境中情感障碍患者的患病率进行了荟萃分析。纳入94项研究共名患者(24项在姑息治疗中，70项在非姑息治疗中);所有患者均通过临床面谈进行评估。研究发现16.3%有重度抑郁症或重度抑郁症发作，14.9%只有重度抑郁症，19.2%只有轻度抑郁症，20.7%有任何抑郁症，31.6%有抑郁症或适应障碍，38.2%有抑郁症或适应障碍或焦虑障碍。虽然这一分析包括了多种疾病的对象，但这些发现仍然是一个重要的试金石。之前提到的，Keller等的研究确定了78名(28%)接受正式精神评估的患者中的22名，总共名(14名)。但这项研究并非只针对食管癌患者，也不是为了调查发病率而设计的。
时机
研究在治疗期间的不同时间对患者进行评估，增加了文献的异质性。不幸的是，已知的流行率会随时间变化，并在关键事件期间增加:最初诊断、开始治疗、对治疗反应的评估、复发后和晚期。患者似乎在诊断后的第一年内经历最大的心理痛苦和生活质量的下降，但焦虑和抑郁的感觉可能持续升高达4年。特别值得注意的是，Fang等发现癌症患者在确诊后的前3个月是最脆弱的，与无癌症患者相比，他们的自杀风险增加了近16倍。Hellstadius等调查了食管癌患者三个阶段情感障碍的发生率;术前，术后6个月，术后12个月。焦虑分别占33%、28%和37%，抑郁分别占20%、27%和32%。这些发现质疑了心理评估的时机，以及依赖单一时间点的研究是否准确反映了情绪困扰。
风险因素
虽然情感障碍的实际患病率可能还不清楚，但食管癌患者是高危的人群。多项研究表明，其抑郁和焦虑明显高于普通人群和其他癌症患者。在28,名匹配的住院患者的队列中，Hu等发现食管癌患者出现新的抑郁风险明显增加，风险比为2.24。年，Hong使用HADS阈值调查了名中国癌症患者的焦虑和抑郁患病率。与普通人群的3.8%相比，所有癌症患者的焦虑和抑郁分别为6.49%和66.72%。食管癌患者中，75.81%有抑郁症;其次为肺癌(77.19%)。
有大量的文献研究了这种现象的原因。活动状态的限制和生活质量的降低往往是大多数危险因素的原因。不幸的是，具体原因是随意提出的;通常通过不同的定量变量以不同的定性方式进行描述，很少采用标准化的危险权重比率。似乎有六种主要的危险因素，如下所述。
诊断后心理创伤
在诊断时多数患者都不会接受外科手术。食管癌5年总生存率为10-15%，术后生存率为15-40%。患者通常确诊为晚期，只有25%的患者可行手术治疗;这使得它在所有癌症中处于最不利的位置。由于预后不佳，新确诊的食管癌被认为是死刑判决，而且是导致抑郁和焦虑的最高风险之一。甚至有人认为，这种经历可能引发创伤后压力的症状。如前所述，诊断后的头几个月到一年是抑郁症和自杀的最高风险，与普通人群相比增加了高出16倍。
术后并发症率高严重影响生活质量
食管癌术后并发症较为常见，严重影响患者的生活质量。手术治疗通常经开胸大切口、胃肠重建和肠内营养，可能需要新辅助放化疗。总的来说，不同类型的食管切除术仍然是一些高风险的选择性手术，围手术期死亡率从3%-20%。除非治疗有缓和的意图，否则在确诊后开始治疗可以降低焦虑和抑郁的发生率。住院并发症(包括伤口感染、肺炎、气胸、吻合口瘘和纵隔炎)的发生率可高达40-50%，是导致抑郁的已知危险因素。患者疼痛、症状未得缓解、住院时间过长、活动状态受限也是重要的危险因素，可能比并发症本身更能解释这一现象。
吞咽困难是诊断前最常见的症状之一，也是情绪困扰的另一个重要原因。不幸的是，即使在手术后，超过三分之一的患者会报告持续的吞咽困难长达5年。除了影响总体生活质量外，重新经历治疗前出现的症状会加重单纯发病时的情绪困扰。长期并发症，包括吻合口狭窄、迷走神经切断术后综合征、倾倒综合征、体重变化、饮食习惯限制、而且复发的风险一直存在，也是造成情绪困扰的已知原因。
社会功能关系恢复正常
食管癌的治疗过程即使较为简单，一些患者想恢复到正常生活也要经历很多困难。许多患者术后出现某种形式的吞咽困难或食物不耐受。这会导致饮食习惯的变化、体重减轻，甚至感觉与治疗前症状相似的。饱腹感、恶心和呕吐的生物反馈机制往往需要患者重新学习，这可以显著影响聚会和日常互动。肠内营养是食管切除术的常规补充营养方法，也被认为是抑郁的独立风险因素，原因类似。定期使用管状饲料需要庞大的设备，专业护理和特殊营养配方的食谱。患者可能会感到社会孤立，这不仅会抑制情绪，而且可能会减少支持机制，增加抑郁和自杀想法的结果。同样，独居的患者比已婚或同居的患者更容易感到焦虑。这可能是由于社会支持的压力缓冲效应，这与癌症患者较低的焦虑和抑郁有关。
生化理论
脑血管疾病、肝硬化、慢性炎症变化、5-羟色胺能神经传递受损、目前和以前吸烟都已被证明会增加癌症患者抑郁的风险。食管癌幸存者中药物滥用的比例也高于普通人群和其他癌症患者。在韩国的一项研究中，19.4%的心理痛苦患者表现出某种形式的药物滥用;其中90%与酒精有关。由于酒精是已知的食管鳞癌的危险因素，这可能反映了既有酗酒者和诊断后应对机制的结合。此外，由于肝硬化也会增加抑郁的风险，多种与虐待相关的因素似乎会影响这一本已高危人群的抑郁。引起的或相关的影响需要进一步探索药物滥用，以确定如何最好地治疗和/或预防食管癌幸存者的这种合并疾病。
肿瘤的转移也与胃肠道癌症患者的焦虑有关，但与乳腺癌无关。这表明，癌症生物学特有的因素可能发挥了作用，而不是转移本身的心理效应。Cheng等的一项研究发现，丝裂原激活的蛋白激酶分子p38与降低生存率、较高的复发率、淋巴结转移和抑郁有关。另一方面，Hellstadius等调查了随着时间的推移，情感障碍的发生率，表明焦虑的变化与肿瘤复发和随后的治疗无关。虽然他们不能证明抑郁症的变化是相同的，但它确实表明与肿瘤相关的生化因素没有关系。尽管有争议且容易混淆，但这些研究表明，我们对癌症相关抑郁症的理解还需要进一步的深入研究。
精神因素
情感性障碍的典型研究主要集中在新出现的食管癌病例中。然而，必须指出的是，已经存在焦虑或抑郁的患者有更高的可能性发展为其他类型。此外，患有这两种疾病的患者在治疗后症状更严重，改善更差。
人口学因素
年龄，性别，甚至教育都被认为是焦虑或抑郁的危险因素，但在文献中不一致。值得注意的是，多项研究表明，女性是焦虑的独立风险因素，而不是抑郁。据作者所知，没有一项研究能够确定这一发现的机制，这可能只是反映了交流意愿的增加。
抑郁对肿瘤生存结果的影响
除了降低整体生活质量外，抑郁症还会对癌症患者产生身体上的影响。虽然其机制尚不明确，但多项研究报道术后预后更差，依从性降低，死亡率增加。Wikman等的一项研究显示，在名食管癌手术患者中，住院和门诊精神病治疗的2年累计发生率分别为2.5%和4.2%。精神疾病的新发病例与死亡风险增加相关，住院精神病治疗的风险比为1.65，门诊治疗的风险比为1.93，接受精神药物治疗的患者的风险比为2.77。由于死亡原因在80%以上的病例中复发，这也支持了生化因素的可能性。
来自Pinquart和Satin的两项荟萃分析也显示，抑郁症患者与匹配的受试者相比，死亡率风险从5%增加到40%。在两项研究中，当受试者受临床和医学因素控制时，这种关系仍然存。Dimatteo等发表了一项纳入13项研究的meta分析，发现抑郁症患者不依从性的可能性是其他患者的三倍，并发现63.5%的不依从性患者患有抑郁症。他们认为，不服从的原因包括不相信治疗的效果，情绪障碍的存在，包括不良影响和经济限制，以及缺乏来自家庭成员的帮助和支持。
发病机制
Spiegel等在年描述了这一现象的三种可能的机制:
(1)免疫和神经内分泌功能障碍，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴和肾上腺皮质功能的破坏;(2)抑郁症患者随访筛查、疾病治疗或一般健康建议的可能性较低;(3)抑郁症的许多症状与癌症和化疗或手术的副作用相似(如睡眠障碍、食欲下降、疲劳、注意力难以集中)。
抑郁症患者可能对培养医疗保健者的关系不太感兴趣，对自己疾病过程的理解能力有限，不太可能寻求社会支持，而且当他们寻求社会支持时，可能从社会支持中获得的益处也更少。如前所述，抑郁症也会导致已知的自杀风险，以及其他可能的非癌症死亡原因。
干预方式
据作者所知，没有研究表明了建立治疗癌症患者精神障碍的标准。]这可能是由于我们识别这些疾病的能力有限，以及人们普遍认为正常的抑郁和焦虑的表现与癌症相关的表现相同。
幸运的是，有一些研究正在研究对癌症抑郁症患者进行干预的可能性。心理治疗的使用在文献上是有争议的。年Akechi等的一项META分析发现，对于晚期癌症，心理疗法对治疗抑郁症是有效的。然而，年由三位相同的作者所做的另一项META分析就不那么乐观了，心理疗法在改善晚期、不治之症癌症患者的抑郁症状方面的证据级别较低。研究之间的异质性被认为是得出正确结论的另一个障碍。Lydiatt等进行了一项随机安慰剂对照研究，对非抑郁的头颈部癌症患者使用西酞普兰预防进行研究。在放疗前，13.8%的服用西酞普兰的患者出现抑郁，而安慰剂组为38.7%。在手术前开始服用艾司西酞普兰时，6.5%的患者出现抑郁，而安慰剂组为11.8%。
认知行为疗法(CBT)也是治疗功能性胃肠疾病的有效疗法，包括肠易激综合征、腹痛和便秘。食管癌术后双侧迷走神经切断术后的许多副作用也类似的临床表现。认知行为治疗和生物反馈训练可能对这些患者有益，值得进一步研究。为治疗吞咽困难而进行的吞咽训练已被证明可以减轻舌癌患者的抑郁程度。虽然食管患者吞咽困难的病理生理学不同，但它仍然是最常见和最重要的情绪困扰来源之一，可能值得研究。
Hirayama等研究了行为激活疗法(BAT)的使用;一种促进日常活动而非认知或药物干预的治疗形式。患者通常在面对死亡、症状进展和最终失去控制时犹豫不决。BAT致力于通过参与患者喜欢的活动来减轻抑郁症状。正如Hirayama所描述的（1）患有抑郁或焦虑的个体经历回避和减少参与正常活动;(2)这导致他们体验快乐的机会减少;(3)感到困难重重;(4)他们对自己生命和自身的价值降低;(5)对负面信息更加