食管癌是我国高发的恶性肿瘤之一，发病和死亡病例约占全球一半[1]。可手术患者在术后也极易复发或发生远端转移。在过去几十年中，转移性食管癌的治疗进展缓慢，一线治疗以含铂化疗为主，患者中位总生存期（OS）不超过1年。近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂进*食管癌领域，从二线到一线，从单药到联合，免疫治疗逐步打破了食管癌既往尴尬的治疗局面。
KEYNOTE-是一项全球多中心，随机、双盲对照的III期临床研究，共入组了例未曾接受药物治疗的不可切除局部晚期或转移性食管癌患者，包括食管腺癌、鳞状细胞癌（ESCC）和SiewertI型胃食管连接部腺癌。患者按1：1随机接受帕博利珠单抗单药治疗（mgQ3W）联合顺铂和5-FU或安慰剂联合顺铂和5-FU治疗。研究根据病理类型（腺癌或ESCC人群）、地域（亚洲或非亚洲人群）和ECOG评分进行随机分层。研究主要终点为OS和无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DOR）和安全性。
KEYNOTE-的研究设计
年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的中期分析结果显示，无论是在ITT人群、ESCC人群、PD-L1CPS≥10的人群，还是PD-L1CPS≥10的ESCC人群中，帕博利珠单抗联合化疗相比单纯含铂化疗一线治疗都能带来具有统计学意义的OS获益。
KEYNOTE-研究整体人群的OS
在年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，KEYNOTE-研究公布了中国亚组分析结果。本次特别医院沈琳教授为我们解读数据分析结果，并就该研究对于国内食管癌临床实践的影响分享个人观点。
KEYNOTE-研究中国亚组数据结果与整体人群数据一致
沈琳教授：KEYNOTE-研究是国际上目前首个一线应用PD-1单抗联合顺铂和5-FU治疗食管癌的研究，研究结果表明免疫联合化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌可以带来生存获益，无论PD-L1表达情况。这一结果对食管癌临床实践产生了非常重大和深远的影响。
KEYNOTE-研究是一个全球性的研究，入组了例中国患者。本次ASCO大会公布的中国亚组人群分析数据与全球研究结果完全一致，治疗组中位OS较对照组提高2.5个月，死亡风险降低49%。
KEYNOTE-中国亚组OS数据
中国亚组治疗组和对照组的中位PFS分别为6.2个月和4.6个月（HR=0.60，95%CI：0.39～0.92），疾病进展或死亡风险40%。
KEYNOTE-中国亚组PFS数据
东西方食管癌人群特征不同，分析OS获益应考虑人群差异
沈琳教授：KEYNOTE-研究设计是基于全球临床实践的共同标准，并不是完全基于中国人群特征。从入组患者基线特征可以看出，入组的中国人群ECOG评分占比达到81.1%，比研究整体人群59.8%的占比高出20%，而食管癌患者预后与患者肿瘤负荷和身体状况密切相关，肿瘤负荷较大、身体状况较差的患者生存期会明显下降。
因此，中国亚组治疗组和对照组的中位OS低于整体人群治疗组的12.4个月和对照组的9.8个月，但是我们不能只看OS数据的绝对值，结合中国和全球人群的基线特征差异、HR值和死亡风险下降程度，我认为中国亚组和全球队列相比，生存获益是一致的。
图3.KEYNOTE-入组中国人群基线特征
帕博利珠单抗+顺铂+5-FU方案可为中国患者带来OS获益，有望改变国内食管癌临床实践
沈琳教授：对于失去手术治疗机会，以及手术和放疗后复发的食管癌患者，目前国内一线治疗方案与国际不同，仍以铂类为基础的联合化疗为主。在化疗药物选择上，我们会更多选择紫杉类药物，选择5-FU的比例较低。但是，无论采用哪种化疗方案，患者的预后都较差，OS不超过12个月。
基于KEYNOTE-研究结果，我认为在化疗的基础上联合PD-1单抗将改变国内食管癌临床实践，因为该研究证实帕博利珠单抗联合化疗可以给中国患者带来生存获益。今年3月美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准帕博利珠单抗联合含铂化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌患者，中国也已于去年11月递交了该适应症的上市申请，相信该适应证也会很快在国内获批；我们非常期待这样的一个时刻的到来，惠及中国一线全人群的晚期食管癌患者。
由于KEYNOTE-研究是一个高级别的循证医学证据，这种证据一定会影响成为国内指南制订的重要依据，从而推动食管癌免疫治疗的临床规范应用。
PD-L1并非免疫治疗唯一生物标志物，未来还需要进一步细分人群
沈琳教授：从目前二线和一线治疗研究来看，免疫治疗对PD-L1CPS≥10的人群疗效更好，但是在PD-L1CPS≤10的人群中，仍然可以看到部分患者获益，死亡风险降低33%，关键在于如何去筛选这部分人群，也就是说PD-L1不能作为唯一的人群筛选标志物，还需要寻找更多的标志物，来优化和选择免疫治疗人群。
图4.KEYNOTE-研究根据PD-L1分层的OS和PFS数据结果
在临床实践中，我们也已发现如果食管癌患者基因扩增比例或扩增负荷量非常大，那么免疫治疗效果不好，但是在免疫联合化疗以后，这种影响是否还存在？这也需要未来进一步探索。相信临床研究队列一旦建立，这方面的研究进展将会非常迅速。
免疫联合化疗方案有望让不可切除局部晚期食管癌向可切除转化，为更多患者带来治愈可能
沈琳教授：KEYNOTE-中国亚组人群数据分析结果显示，研究者评估的帕博利珠单抗联合化疗方案的ORR是37.3%，比对照组20%的ORR提高了17.3%，与全国数据保持一致。高ORR意味着有降期的可能，增加手术治疗的机会。中国人群37.3%的ORR意味着超过三分之一的患者的肿瘤根据影像学评估可以缩小30%，这些数据自然让我们有更多信心去考虑不可切除局部晚期食管癌的转化治疗。
图5.KEYNOTE-中国人群ORR和DOR
总之，在ORR明显提高的情况下，帕博利珠单抗联合化疗完全有可能成为手术前新辅助治疗的一个重要选择方案。实际上目前国内外都在进行这方面的研究，不仅探索与手术结合，还有与放疗的结合。但是我们需要考虑的问题包括方案的优化、患者的选择和标志物的选择，以及如何用替代指标体现远期预后。因为使用近期的替代指标可以更快得到研究结果，以判断是否可以让患者更快从这些创新的治疗方案中获益。
此外，食管癌患者即便在做了手术以后，局部复发率也比较高，长期生存率比较低。因此我们需要考虑使用免疫联合化疗或者免疫联合放疗等手段，降低术后复发和转移的概率，来提高真正的治愈率。相信在免疫治疗时代，食管癌治愈率会大幅度提高。
食管癌专委会促进多学科综合诊疗发展，助力提升国内食管癌5年生存率
沈琳教授：过去几十年中，食管癌研究进展缓慢，我国食管癌患者的5年生存期只有20%左右。近年来随着食管癌免疫治疗的兴起，食管癌治疗开启了多学科综合治疗模式。国内也成立了多个食管癌专委会，如中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专业委员会和中国癌症防治学会食管癌专业委员会，共同推动食管癌多学科综合诊疗的发展。
食管癌综合治疗需要内科、外科、放疗科、影像、病理科等学科的临床医生共同参与，免疫治疗不良反应管理也是综合治疗的重要环节。研究表明食管癌的不良反应与其他实体瘤的很多不良反应类似，但也有其独特的反应如食管瘘、穿孔等。因此，需要加强各科医生对于免疫治疗不良反应的认知和管理能力，针对食管癌的分子特征进行影像学早期预诊，将预防和治疗相结合，从而提高食管癌综合诊疗水平。
此外，由于我国食管癌患者分布广泛，大部分患者都来自农村地区，未来还需要大家共同努力，进一步在全国范围内推广食管癌规范化诊疗，助力提升国内食管癌5年生存率。
专家介绍
沈琳教授
医院
副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
年北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会侯任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
内容审核：陈静
题图来源：站酷海洛
参考来源：
[1].