为了进一步提高对肿瘤的认识以及对肿瘤的规范诊疗和研究，中国临床肿瘤学会（CSCO）相关肿瘤专家委员会根据最新肿瘤研究进展及临床需要对乳腺癌等23种肿瘤的诊疗规范进行了修订，出版了新的肿瘤诊疗规范（年版）。为此，康录生物将对各个诊疗规范中涉及FISH检测的相关内容进行解析。
今天，我们将对食管癌诊疗规范（年版）中涉及FISH检测的相关内容进行解析。
食管癌（EC）又叫食道癌，是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的2％，是世界上最致命的肿瘤之一。尽管在癌症发病率方面排名第八，但在癌症相关死亡率方面，EC排名更高，排在第六位[1]。全世界每年约有30万人死于食管癌，而中国是食管癌高发区，全国每年有近15万人死于本病，因食道癌死亡患者仅次于胃癌居第二位，发病年龄多在40岁以上，且男性多于女性，但近年来40岁以下发病者有增长趋势[2]。在大多数情况下，食道癌的发生与亚硝胺慢性刺激、炎症与创伤，遗传因素以及饮水、粮食和蔬菜中的微量元素含量有关，其典型的临床症状为进行性咽下困难，先是难咽干的食物，继而是半流质食物，最后水和唾液也不能咽下。
EC的两个主要亚型是食管鳞状细胞癌(OSCC)和腺癌(OAC)，它们在流行病学和生物学上是不同的。生物学上，OSCC与头颈部的鳞状细胞癌有许多共同特征，而OAC在基因组成上类似于染色体不稳定的胃癌[3]。OSCC占全球食管癌病例的70%。在许多国家，由于生活条件的改善，OSCC的发病率近年来大幅下降，并且OSCC死亡率因内窥镜筛查计划而降低。例如，美国OSCC发病率在-年每年下降3.6%；而中国从-年发病率也出现类似的下降，下降了3.3%，在中国的高发地区，例如磁县[4-6]的发病率下降尤其明显。虽然OSCC的发病率在世界大部分地区都在下降，但在过去的40年中，发达国家的OAC发病率却急剧上升[7-9]。因此，现在OAC是观察到的主要亚型[8,9,10]。
对于EC的诊断，目前临床主要通过食管内镜检查、X线钡餐检查、CT检查和食管脱落细胞学检查等进行综合判断，明确患者患有食管癌的风险几率，然后根据病理活检进行最后的诊断。而在病理诊断方面，本指南也在以往的病理诊断基础上也明确指出：对于晚期食管胃交界部腺癌患者的内镜活检标本、根治术标本和转移性食管癌手术/活检标本需要做HER-2免疫组化；而对于免疫组化2+的病例需进一步行FISH检测。对于FISHHER-2结果的判读来说，美国NCCN指南也指出：当HER-2:CEP17比值≥2或平均HER-2拷贝数≥6.0个信号/细胞的病例可以被视为阳性[11]。
人表皮生长因子受体（HER）代表一个受体家族，HER-2是其中的一员。这些蛋白质是一组酪氨酸激酶受体，它们对调节细胞增殖、分化和存活至关重要，而且也在几种人类癌症的发病机制中发挥关键作用。该家族包括HER-1(ErbB1)、HER-2(ErbB2)、HER-3(ErbB3)和HER-4(ErbB4)[2]。所有四种受体都具有共同的结构特征，包括富含半胱氨酸残基的胞外配体结合域、亲脂性跨膜域和存在于胞内蛋白域内的酪氨酸激酶催化活性[12]。HER受体作为单体位于细胞表面，当配体与细胞外结构域结合时，会发生细胞内结构域的二聚化和转磷酸化。而HER-2是个例外，因为它没有配体。HER-2介导的信号传导主要是通过同二聚化（高浓度时）或与配体激活的EGFR或HER3异二聚化发生。受体的二聚化导致细胞质结构域内的酪氨酸残基随着下游途径的激活而自磷酸化，包括蛋白激酶C(PKC)、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)、Janus激酶/信号转导器和转录激活因子(JAK/STAT)和导致细胞增殖、分化、侵袭和血管生成的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)[13,14]。在HER复合物中，含有HER-2的异源二聚体具有最大的促有丝分裂潜力。特别是异源二聚体对HER-2-HER3的是PI3K信号传导级联，其调节细胞生长和存活[15,16]。近几年，多项研究表明HER-2参与了乳腺癌、胃癌的发生[15-18]。同时，HER-2在乳腺癌和胃癌以外的恶性肿瘤中也有报道，如卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、结直肠癌、胰腺癌和食道癌[19-22]。
在比较胃癌和食道癌时，发现HER-2过表达/扩增在食道腺癌中更为常见（33.2%vs20.9%,p0.）[23]。进一步研究发现，在食管癌中，在0-43%（平均21%）的腺癌和0-52%（平均23%）的鳞状细胞癌中发现HER-2阳性过度表达/扩增[24,25]。同时，研究表明HER-2状态阳性在发育不良Barrett黏膜中比在非发育不良黏膜中更常见（p=0.04)[22]。而且HER-2过度表达/扩增与更具侵略性的表型和较差的存活率相关，表明这种必需受体是一个可行的治疗靶点[26]。
当然，对于检测HER-2阳性/阴性的食管癌患者，CSCO指南也提供了对应的治疗策略。指南指出：在远处转移性食管癌的一线治疗中，对于HER-2阳性的食管腺癌患者应该给予曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶+顺铂（1A类，I级推荐）的治疗方案；对于HER-2阴性的腺癌患者应该给予氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨或替吉奥）+顺铂（1A类，I级推荐）或者氟尿嘧啶类+奥沙利铂（2A类，I级推荐）的治疗方案，当然对于PS评分良好的、可配合定期行不良反应评估的HER-2阴性的腺癌患者来说，可以采用三药联合方案（1A类，I级推荐）进行治疗。
同时指南也指出：在远处转移性食管癌的二线及以上治疗中，对于HER-2阳性的腺癌患者来说，如果铂类药物治疗失败且既往未应用过曲妥珠单抗，则建议采用曲妥珠单抗联合紫杉醇（1A/2A类，I级推荐）的治疗方案。
总而言之，随着精准医疗逐渐走入大众的视野，分子病理诊断在遗传医学和病理诊断实践中的应用也呈快速增长的态势。而FISH作为分子病理诊断技术之一也越来越受到临床医师的认可。而康录生物的快速FISH探针采用去重复性序列技术设计，特异性好，灵敏度高，杂交时间短，可以当天出报告，大大降低临床科室和患者等待结果的时间。
部分参考文献[1]LinY,TotsukaY,HeY,etal.EpidemiologyofesophagealcancerinJapanandChina.Journalofepidemiology.,23:-.
[2]CookMB,ChowWH,DevesaSS.OesophagealcancerincidenceintheUnitedStatesbyrace,sex,andhistologictype,-.Britishjournalofcancer.,:-.
[3]EdgrenG,AdamiH-O,WeiderpassVE,etal.Aglobalassessmentoftheoesophagealadenocarcinomaepidemic.Gut.,62(10):-.
[4]TriversKF,SabatinoSA,StewartSL.Trendsinesophagealcancerincidencebyhistology,UnitedStates,-.IntJCancer.,:-.
[5]ZhaoJ,HeYT,ZhengRS,etal.AnalysisofesophagealcancertimetrendsinChina,-.AsianPacificjournalofcancerprevention:APJCP.,13:-.
[6]HeYT,HouJ,ChenZF,etal.Trendsinincidenceofesophagealandgastriccardiacancerinhigh-riskareasinChina.Europeanjournalofcancerprevention:theofficialjournaloftheEuropeanCancerPreventionOrganisation(ECP).,17:71-76.
[7]ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerstatisticsinChina,.CA:ACancerJournalforClinicians.,66:-.
[8]EsophagealandEsophagogastricJunctionCancers,Version2,.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines),