可切除食管癌的最佳治疗模式：一项基于例患者的网状荟萃分析
袁梦惠周光
中医院
食管癌患者的长期预后较差，单纯手术治疗效果有限。可手术食管癌的综合治疗主要包括新辅助放化疗（CRT）、新辅助化疗（CT）、新辅助放疗（RT）、辅助CRT、辅助RT、辅助CT等，诸多前瞻性随机对照临床试验试图评估新辅助或辅助治疗对于可切除食管癌的疗效，然而其结果不尽一致。目前在可切除食管癌的治疗中，CT、RT或CRT的最佳顺序和组合策略尚未有定论。
传统荟萃分析无法同时整合多种不同的治疗模式进行比较研究，而网状荟萃分析使得对多种治疗策略同时进行比较成为可能。由于目前尚缺乏对于可切除食管癌最佳治疗模式的确凿证据，以及进行多维临床试验的现实困难，本系统回顾和网状荟萃分析旨在评估新辅助或辅助CT、RT或CRT与手术或单纯手术治疗可切除食管癌患者的相对疗效。
此项系统回顾和网状荟萃分析基于PRISMA关于网状荟萃分析的扩展声明进行。
纳入符合以下标准的已发表临床研究：
1.II/III期随机对照临床试验，临床试验入组人数≥50；
2.经组织学证实的食管或胃食管交界处腺癌或鳞癌患者，（潜在）可行根治性手术切除；
3.对两种或以上不同治疗模式(新辅助CT、RT或CRT+手术，辅助CT、RT或CRT+手术，以及单纯手术)进行比较；
4.临床试验中，放疗处方剂量＞20Gy；
5.研究至少报道以下之一：OS，PFS/DFS，局部区域复发和远处转移率。
共纳入26项研究，与单纯手术相比，新辅助CRT+手术对OS的改善最为显著(HR=0.76，95%CrI：0.67-0.85)，其次为新辅助CT+手术(HR=0.87，95%CrI：0.77-0.98)。其中16项研究报道了PFS/DFS，新辅助CRT+手术(HR=0.71，95%CrI：0.63-0.80)显著改善PFS/DFS，其次为新辅助CT+手术(HR=0.8，95%CrI：0.68-0.94)。16项研究报道了患者的复发情况，新辅助CRT可显著降低局部复发率(OR=0.48，95%CrI：0.30-0.77，图3B)；在远处转移方面，同样仅新辅助CRT可降低远处转移率(OR=0.67，95%CrI：0.49-0.93，图3B)。
亚组分析中，对于鳞癌患者，新辅助CRT和新辅助CT均较单纯手术可改善OS，HR(95%CrI)分别为0.76(0.65-0.89)和0.81(0.7-0.94)。在腺癌患者，新辅助CRT数值上可提高患者OS(HR=0.79，95%CrI：0.59-1.04)。
基于SUCRA的排序分析表明，在OS改善方面，新辅助CRT+手术(0.85)最有可能是最佳治疗模式。其他治疗排序依次为：辅助CRT+手术(0.80)、新辅助RT+手术(0.54)、新辅助CT+手术(0.51)、辅助RT+手术(0.40)、辅助CT+手术(0.29)、单纯手术(0.11)。当纳入不同的组织学类型进行分析时，排在第一位的治疗模式仍然是新辅助CRT+手术。此外，新辅助CRT+手术在PFS/DFS改善以及降低局部区域复发和远处转移率方面也最有可能排在第一位。图4将基于不同终点进行的贝叶斯排序分析进行了整合。结果显示新辅助CRT+手术的治疗模式在所有终点（OS、PFS/DFS、降低局部区域复发、降低远处转移）均排名第一位。
研究根据所涉及的不同统计分析方法及所纳入临床研究的入组人群差异进行了两次敏感性分析，结果与之前的分析一致，新辅助CRT仍然是最优选的治疗模式。
在本项基于例患者的网状荟萃分析中，新辅助CRT+手术是可切除食管癌患者最佳的治疗模式。多个亚组分析结果一致。
在早期的探索性研究中，受限于治疗技术手段（尤其是放疗技术），及较低的研究质量，部分研究显示新辅助CRT并不能改善患者生存，使得这种治疗模式存在一定争议。近年来，随着放疗技术的进步、分期检查准确性和可靠性的提高以及系统治疗及支持治疗的进展，新辅助CRT的疗效被越来越多的高质量临床试验所肯定。CROSS研究的长期结果证实了前期报道的结论，NEOCRTEC研究又增加了新辅助CRT的证据。我们的网状荟萃分析进一步证实了新辅助CRT应为可切除食管癌患者的首选治疗手段。
新辅助CRT和新辅助CT孰更优效目前仍存争议。尽管POET研究的长期结果表明，与术前CT相比，术前CRT患者生存有所提高，但vonDobeln等并没有得出相同的结论。在后一项研究中，其可能的解释是，尽管术前CRT有效率高，但接受术前CRT治疗的患者明显更多地死于术后并发症，从而削弱了术前CRT对患者的生存改善。既往几项荟萃分析与我们的网状荟萃分析一致表明，与新辅助CT相比，新辅助CRT可以带来更大的生存获益。
既往有研究表明，食管鳞癌较腺癌对新辅助治疗更敏感，并可从新辅助治疗中获益更多。我们的网状荟萃分析同样显示，鳞癌患者从新辅助CRT中获益更显著，这与Deng和Wang的荟萃分析结果是一致的。越来越多的证据表明，食管鳞癌对放化疗的反应优于食管腺癌。两种病理类型食管癌放化疗疗效的差异可能与其固有的生物学特征有关。此外，食管鳞癌和腺癌在肿瘤生物学上的差异可导致其不同的失败模式，其中腺癌患者更常见远处转移。
对于因某些原因未能接受新辅助治疗的可手术患者，可推荐给予辅助CRT。Kang的经典荟萃分析已证实了辅助CRT对改善生存的价值。但在本网状荟萃分析中，与新辅助CRT相比，辅助CRT对生存的改善并不显著。在临床实践中，辅助治疗可改善相对晚期或淋巴结阳性患者的生存。相较而言，当新辅助CRT可以实施时，仍应选择新辅助CRT。
在我们的网状荟萃分析中，新辅助CRT不仅改善了局部区域控制，还减少了远处转移。其可能的原因在于，局部区域复发风险较高的患者同时也有较高的远处转移风险(局部区域复发和远处转移本质上并非独立)；新辅助CRT可以通过减轻肿瘤负担、抑制肿瘤生长和防止术中扩散等来减少远处转移。因此，我们认为局部区域控制的改善和远处转移的减少都是新辅助CRT改善OS的原因。
本研究存在一定的局限性，包括：研究之间纳入的患者及治疗的变异性；一些组的病例数相对有限；集合数据固有的未知或无法控制的混杂因素等。由Pasquali在年发表的网状荟萃分析表明，新辅助CRT后手术是唯一可以显著改善可切除食管癌患者OS的治疗手段。然而，其纳入了一些早期的探索性研究，降低了研究的同质性；在一些研究中，放疗处方剂量仅为20Gy；围手术期化疗也被归入新辅助化疗组进行后续分析。本研究增加或更新了纳入的临床试验，并生成了另外6个闭合环来扩展证据库。排除了低质量的探索性试验以增加同质性，提高研究的可靠性。对不同治疗策略患者的PFS/DFS和失效模式均进行了论证，以进一步证实研究结论。此外，本研究对网状荟萃分析的统计分析方法进行了完善与优化。
对于可切除食管癌患者，新辅助CRT+手术是最佳治疗模式。后续研究应更多