近日，在CancerDiscovery（影响因子20.）杂志公布了一项胃食管癌小规模临床试验，结果显示对于EGFR和HER2同时扩增的胃食管癌，阿法替尼具有一定的疗效。
在介绍这项研究临床结果之前，我们先普及一下几个常识：
EGFR和HER2
EGFR和HER2是亲姐妹，EGFR还有一个小名叫做HER1，都来自表皮生长因子受体（HER）家族，这个家族有4个成员，除了EGFR和HER2，还有HER3、HER4。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。
阿法替尼
阿法替尼，江湖代号，是一种强有力的不可逆性HER受体家族阻断剂，也就是能同时阻断HER1-HER4，只不过阻断的能力有时候未必顶配地强。因此，对于有一小部分EGFR（HER1）和HER2同时扩增的癌症，阿法替尼就有一定的优势了。
下面就来看看这项研究
这是一项单中心的Ⅱ期临床试验，入组HER2扩增的胃食管癌患者，接受了多个疗程的赫赛汀联合治疗后耐药。一组接受阿法替尼治疗，一组接受阿法替尼联合赫赛汀治疗。
结果显示
20名接受阿法替尼单药治疗的患者中，5人肿瘤缩小；
12名接受阿法替尼联合赫赛汀治疗的患者中，1名患者肿瘤明显缩小，2人肿瘤稳定超过4个月；
32名患者中，有24名患者有治疗前后，足够的标本进行全面的基因分析——结果显示，那些同时有HER2基因和EGFR基因扩增的病人，阿法替尼治疗效果好；
而那些同时合并了KRAS、PI3K或MYC基因突变的病人，阿法替尼治疗效果差；
4名被证实同时携带EGFR和HER2扩增的病人中，3人肿瘤明显缩小；另外1人治疗无效，原因是这个人同时有EGFR、HER2扩增之外，还有MYC扩增。
入组案例展示
Case1
30号患者，转移性EG癌，HER2阳性，最初用卡铂、紫杉醇和放疗治疗，随后用5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和曲妥珠单抗，出现短暂的缓解，7个月后疾病进展。
曲妥珠单抗治疗前和进展后的肝活检显示HER2和EGFR扩增;
在阿法替尼单药治疗后，根据RECIST1.1标准，肿瘤病灶减小37%，随后在第16周疾病进展。通过89Zr-曲妥珠单抗PET显影，观察阿法替尼治疗前后各个部位病灶变化;
阿法替尼停止治疗后，患者出现恶化并死亡。通过尸检，从肿瘤原发部位和所有可见转移部位收集肿瘤组织，对组织和血液标本进行高通量测序，发现HER2扩增出现在所有病灶部位，而EGFR扩增仅在肝活检组织（阿法替尼治疗前）和死亡后收集的3个肿瘤位点（肝）；
总之，这些数据表明，预先存在的EGFR扩增异质性可解释患者对阿法替尼治疗的不同反应，而EGFR野生型、HER2扩增以及PTEN和CCND3的结合可能导致阿法替尼的耐药性。
Case2
31号患者，61岁，IV期胃癌，一线氟尿嘧啶/奥沙利铂联合曲妥珠单抗有6个月的短暂反应，后出现进展转移。
收集的肝转移病灶高通量测序鉴定出HER2和EGFR共扩增，随后接受阿法替尼单药治疗，获得部分缓解(肿瘤病灶减小43%，RECIST1.1)，12周后出现临床进展；
患者在阿法替尼停药6周内死亡，在尸检时收集肿瘤原发灶以及肝脏、胰腺、肠系膜、肺和淋巴结中的病变，进行基因检测。发现原发灶和转移灶都存在TP53RW突变。然而，MET扩增仅在阿法替尼治疗后进展的部位检测到。FISH和SRM-MS方法进一步确认MET扩增。
值得注意的是，在阿法替尼治疗期间和尸检中取样的肝转移灶显示，进展后与治疗期间相比，MET和HER2增加，EGFR蛋白表达降低；
胃癌中，MET扩增会导致HER2靶向治疗的耐药，但会不会也导致阿法替尼的耐药？研究者通过构建PDX模型，发现阿法替尼联合MET抑制剂AMG诱导持久的肿瘤消退，而阿法替尼单药或AMG单药没有效果。
Case3
28号患者，IV期胃癌，HER2扩增，转移至腹腔。一线曲妥珠单抗、氟尿嘧啶和奥沙利铂治疗有反应，延长了24个月。
曲妥珠单抗进展后收集的肿瘤组织检测发现ERBB2扩增，但跟前面不同，在肿瘤组织和血浆cfDNA中没有观察到EGFR共扩增;
CT显示阿法替尼/曲妥珠单抗联合治疗，胃周腹膜转移的消退，根据RECIST1.1标准，可测量的疾病总体减少22%。患者持续阿法替尼/曲妥珠单抗治疗31周，随后疾病进展表现为卵巢转移的扩大;
卵巢转移灶，对这个治疗耐药病灶的肿瘤基因组分析证实HER2和MET共扩增。考虑到MET扩增，患者后续通过阿法替尼联合MET抑制剂卡博替尼进行治疗，肿瘤标记物有所下降，但还是出现恶化，导致死亡;
对尸检中收集的多个疾病部位进行多基因测序，发现MET扩增仅发生在卵巢转移灶和新的直肠周围转移中（阿法替尼治疗后新出现的转移灶）。相比之下，胃周转移和原发性肿瘤部位没有MET扩增，并且这两个都显示出对阿法替尼/曲妥珠单抗联合治疗的持续反应。
参考文献：
1.Sanchez-VegaF,etal.EGFRandMETAmplificationsDetermineResponsetoHER2InhibitioninERBB2-AmplifiedEsophagogastricCancer.CancerDiscov.Nov21.pii:CD-18-.
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