RandomizedPhaseIIIKEYNOTE-StudyofPembrolizumabVersusChemotherapyinAdvancedEsophagealCancer
TakashiKojima,MD1;ManishA.Shah,MD2;KeiMuro,MD3;EricFrancois4;AntoineAdenis,MD,PhD5;Chih-HungHsu,MD,PhD6;ToshihikoDoi,MD,PhD7;ToshikazuMoriwaki,MD,PhD8;Sung-BaeKim,MD,PhD9;Se-HoonLee,MD,PhD10;JaafarBennouna,MD,PhD11;KenKato,MD,PhD12;LinShen,PhD13;PeterEnzinger,MD14;Shu-KuiQin,MD15;PaulaFerreira16;JiaChen,PhD17;GustavoGirotto,MD18;ChristelledelaFouchardiere,MD19;HeleneSenellart,MD20;RaedAl-Rajabi,MD21;FlorianLordick22;RuixueWang,PhD23;ShailajaSuryawanshi,PhD23;PoojaBhagia,MD23;S.PeterKang,MD23;andJean-PhilippeMetges24onbehalfoftheKEYNOTE-Investigators
食管癌是全球第七大癌症，排在与癌症相关的死亡原因的第六位[1]。转移性食管癌患者的预后通常较差，五年生存率低于5％[2]。现有指南推荐化疗联合氟尿嘧啶或铂类化疗药联合使用作为一线治疗方案[3-5]。但是二三线化疗药物的使用并没有一个确切的标准，且一线化疗后，晚期食管癌患者预后较差，治疗选择有限。
针对晚期食管癌患者治疗选择有限，面临“无药可用”的困境下，年10月7日，JournalofClinicalOncology杂志上在线发布了开放标签、三期临床的研究成果-KEYNOTE。本研究旨在评估接受过一线治疗且疾病进展的晚期或转移性食管癌患者接受帕博利珠单抗或化疗作为二线治疗的优劣。
图1:RandomizedPhaseIIIKEYNOTE-StudyofPembrolizumabVersusChemotherapyinAdvancedEsophagealCancer
研究对象及研究方法
KEYNOTE-研究是一项全球多中心、随机、对照、开放的III期临床研究，该试验在年12月8日至年6月16日之间招募了32个国家个地区的位患者，入组标准为大于18岁，已经接受过一线治疗后进展或转移的食管鳞状细胞癌或腺癌患者，也包括食管胃结合部Siewert1型EGR2/neu阴性腺癌。ECOGPS评分在0至1之间。试验的主要终点为所有患者和PD-L1CPS≥10的患者的OS，次要终点为ORR，PFS，以及安全性。试验疗效根据RECIST1.1版每9周评估并随访一次。在整个研究过程中以及治疗终止后的第30天评估不良事件（AE）。
名患者入组被随机分配到单抗组（n=）和化疗组（n=）。大多数患者（例[86.6％]）为男性，例（63.9％）患有鳞状细胞癌。各组之间PD-L1CPS≥10的患者数量相似，有例患者（35.4％）的PD-L1CPS≥10（单抗组为例[34％]，化疗组为例[37％]）。单抗组给予mg，Q3W的帕博利珠单抗治疗，直至给药两年（35个周期）；化疗组根据组织学类型（鳞癌和腺癌）和地区（亚洲和其他地区）随机分配三种化疗方案（紫杉醇80-mg/m2第1,8,and15天，Q4W；多西他赛75mg/m2第1天，Q3W；伊立替康mg/m2第1天，Q2W）。
图2:例患者接受了本研究的筛查，例符合条件，并被随机平均分配到单抗组和化疗组。
研究结果
OS评估
结果显示，共有例患者死亡（单抗组例[86.3％]，化疗组例[90.4％]），各组之间的中位OS无差异。截止到年10月15日，单抗组有5例患者（1.6%）完整的接受了两年的治疗，9例患者（2.9%）还在持续治疗中；化疗组没有治疗中患者。
PD-L1CPS≥10的亚组中，共有例患者死亡（单抗组88例[82.2％]，化疗组例[89.6％]）。单抗组的中位OS为9.3个月（95%CI,6.6-12.5），化疗组的中位OS为6.7个月（95％CI,5.1-8.2）。单抗组的12个月生存率为43.0％，优于化疗组的20.4％。鳞状细胞癌患者和亚洲患者的生存获益最大。
该研究的鳞状细胞癌患者亚组的主要终点未达到。尽管在鳞状细胞癌患者中，使用帕博利珠单抗比化疗更能延长OS（HR,0.78[95％CI,0.63-0.96]；P=.），但该差异并未达到预先确定的显着性α水平（.）。
PFS评估
在所有ITT人群中，单抗组的PFS为2.1个月（95％CI,2.1-～2.2个月），化疗组为3.4个月（95％CI,2.8-3.9个月）。在PD-L1CPS≥10亚组中，单抗组的中位PFS为2.6个月（95％CI,2.1-4.1个月），化疗组为3.0个月（95％CI,2.1-3.7个月）。单抗组的12个月PFS为20.8％，优于化疗组的6.7％。鳞状细胞癌患者亚组中，单抗组中位PFS为2.2个月（95％CI,2.1-3.2个月），化疗组为3.1个月（95％CI,2.2-3.9个月）。
客观缓解率评估
在所有患者中，单抗组的例患者中有41例（13.1％[95％CI,9.5％-17.3％]）患者客观缓解；化疗组的例中的21例（6.7％[95％CI,4.2％-10.0％]）客观缓解。PD-L1CPS≥10的患者中，单抗组例中的23例（21.5％[95％CI,14.1％-30.5％]）客观缓解，化疗组例中的7例（6.1％[95％CI,2.5％-12.1％]）客观缓解。鳞状细胞癌单抗组的ORR较化疗组增加了两倍多（16.7%vs7.4%）。
AEs评估
在安全性方面，化疗组的患者表现为与疲劳、腹泻和血液学*性有关的大量不良反应事件，而单抗组患者的不良反应则大大降低；与免疫相关的不良反应事件中，帕博利珠单抗的表现也相当不错。
讨论
该研究表明，帕博利珠单抗在晚期转移性食管癌的治疗中具有非常优秀的疗效，单抗组的ORR较化疗组大约增加了三倍（21.5％vs6.1％），表明出良好的抗肿瘤效应。与化疗相比，帕博利珠单抗的效应更持久，且在PD-L1CPS≥10的鳞状细胞癌患者中观察到最高的生存获益。KEYNOTE-研究不仅涵盖了食管癌的临床分型，也涵盖了亚洲患者的数据。值得注意的是，帕博利珠单抗对于亚洲患者的效果显著优于全球其他地区。
然而，由于KEYNOTE-是开放标签的临床研究，这可能会影响患者的依从性。此外，这项研究不足以评估PD-L1CPS≥10的食管鳞状细胞癌和腺癌患者之间的统计学差异。
综上所述，接受二线治疗的转移性食管鳞状细胞癌和/或PD-L1CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗显著改善了OS且*性更小。目前美国FDA已经批准帕博利珠单抗用于转移性或晚期食管鳞状细胞癌患者的二线治疗。年06月19日，中国国家药品监督管理局（NMPA）