内镜黏膜下剥离术治疗早期食管癌远期疗效的研究进展
王实（医院）
中华全科医师杂志,,15(09):-.DOI:10./cma.j.issn.-..09.
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传统的食管癌手术方法是将部分食管切除，然后将残胃和残食管吻合。手术创伤较大，恢复较慢，且容易出现食管纵隔瘘或食管胸腔瘘等严重并发症。而病灶局限在黏膜层，且无远处淋巴结转移的早期食管黏膜癌患者，应用内镜下黏膜切除术(ndoscopicmucosalrsction,EMR)达到了较好的治疗效果。随着内镜技术的进步，内镜黏膜下剥离术(ndoscopicsubmucosaldisction,ESD)应用于早期胃黏膜癌获得较佳的结果[1]，其推广应用较快。之后ESD应用于早期食管黏膜癌，也获得较好疗效[2]。ESD较EMR具有整块切除率高、局部复发率低的优点[3]，但也有技术要求高、耗时和并发症较多的缺点。其短期并发症有出血、穿孔和局部感染等[4]，处理相对容易，且效果良好。但对于远期随访的结果，许多临床医师对其了解不多。以下对ESD远期随访结果综述，对狭窄、复发、转移和生存率的研究进展进行分别阐述。
一、ESD术后狭窄
标准直径的胃镜无法通过食管狭窄处即为ESD术后狭窄[5]，发生率为5%～17%，常导致患者吞咽困难。Shi等[6]研究发现，食管黏膜病变3/4周径、深度M2为ESD术后狭窄的独立危险因素。此外，纵行黏膜缺失3cm、上段食管病变也被认为与狭窄的发生有关[7]。ESD术后狭窄较顽固，常需行多次内镜下球囊扩张治疗(ndoscopicballoondilatation，EBD)，这降低了患者生命质量，增加治疗费用，增大了食管穿孔的危险性，因此涌现出多种减少ESD术后狭窄发生的方法。ESD术后立即行黏膜下注射甾体类激素或置入食管支架，被证实可有效预防术后狭窄[8,9]。日本的两项研究表明，将涂有纤维蛋白胶的聚乙醇酸膜覆盖在ESD术后黏膜缺失处，术后狭窄率为7.7%、37.5%[10,11]。有研究提倡ESD或EMR术后≥2/3或3/4食管全周的黏膜缺失应常规行预防性EBD，可减少食管狭窄的发生[12]。
EBD可导致食管穿孔、出血、菌血症的发生[13]，EBD联合药物疗效更佳，可减少EBD的次数。Uno等[14]对31例ESD术后患者均进行4周预防性EBD，口服曲尼司特组(mg/d，8周)和未口服组的狭窄率分别为33.3%、66.8%(P＝0.04)，附加实施EBD的中位次数分别为0、4次(P＝0.)，证实了EBD联合曲尼司特口服能有效改善ESD术后狭窄。Sato等[15]研究发现，23例ESD术后近全周黏膜缺失的患者均出现食管狭窄，其中10例术后2d起口服甲泼尼龙8周，与未口服组相比，需进行的EBD次数更少，狭窄处理时间更短。Machida等[16]对5例难治性ESD术后狭窄患者进行EBD后局部注射丝裂霉素C治疗，随访4.8个月，患者均未再发生狭窄和吞咽困难。
移植组织可修复受损组织、维持其生理功能、加快黏膜愈合，因此有学者尝试移植上皮组织。Ohki等[17]对口腔黏膜上皮进行组织工程学培养，之后经内镜移植到ESD术后创面上，修复的中位时间为3.5周，9例患者中8例没有出现狭窄、吞咽困难及其他并发症。Barrt等[18]将人类羊膜经支架移植到猪ESD术后食管全周黏膜缺失处，结果表明羊膜的抗炎、抗纤维化作用可延缓食管狭窄的发生。Hoppo等[19]将猪小肠黏膜下组织制成可降解的细胞外基质生物支架，置入3例食管全周黏膜切除术后患者，可阻止食管狭窄形成。1例病例报告中将患者正常胃窦前壁黏膜ESD切下后，移植到食管全周ESD术后创口，5个月后新生的胃黏膜覆盖食管全周，可有效预防食管狭窄[20]。虽然目前多种阻止ESD术后狭窄的方法都有效，但仍需大量的研究证实这些方法的有效性及安全性。
二、ESD术后复发
早期食管癌内镜下切除后1年内常发生局部复发，长期跟踪随访是必要的。碘染色色素内镜常用来检查局部复发，检查间期通常为3或6个月[21]。Sgourakis等[22]综合30项研究后分析显示，内镜切除早期食管癌后局部复发率为0～17%，食管腺癌和鳞癌比较、EMR和ESD比较，差异无统计学意义，但内镜下多片黏膜切除的局部复发比例较高；低分化癌是局部复发的独立危险因素。此外，ESD术后不完全切除易发生局部复发。Joo等[5]对27例食管鳞癌ESD术后患者随访28个月发现，4例不完全切除患者中2例局部复发，而完全切除的患者中则无局部复发。因此，不完全切除的ESD术后患者应考虑继续治疗，如再次ESD、食管切除术或放疗。
内镜下切除食管鳞癌后，异时性鳞癌的发生率为10%～15%，即在原鳞癌切除部位以外，食管其他部位又出现新的鳞癌。特别是碘染色后食管有多处黏膜淡染或不染区的患者，发生异时性鳞癌的危险更高[23]。Chvaux等[24]对Barrtt食管ESD术后患者随访20个月，异时性复发率为10%(7/68)，其中4例高级别上皮内瘤变，3例食管腺癌。Kim等[25]对例食管癌(共处早期食管癌)内镜下切除患者随访34.8个月，总复发率为11.6%(6处同时性，8处异时性，3处局部复发)，且大多数复发发生于术后2年内。因此，严格的上消化道内镜随访是必需的。
因各种上呼吸消化道癌的发生具备相同危险因素，食管癌易合并第二原发癌。日本食管学会发现，20.0%的食管癌合并其他癌，其中8.0%为同时性癌，12.2%为异时性癌，常见类型发病率从高到低依次是：胃癌、头颈部癌、结直肠癌和肺癌[26]。食管癌和胃癌同时发生的共同危险因素极少，吸烟被认为是共同危险因素之一[27]。另有研究报道，食管癌最常合并头颈部癌[28]。多数研究发现，约10%的食管癌合并头颈部癌，其中咽癌最常见[29]，且碘染色后食管黏膜不染区的数目、直径是发生头颈部第二原发癌的独立影响因素[23]。随访食管癌ESD术后患者时，应常规行内镜下碘染，并监测头颈部第二原发癌的发生。
三、ESD术后转移
食管癌的淋巴结转移、远处转移常发生在ESD术后2年内，也可发生于4年后[30]。ESD术后应长期规律随访，检查有无淋巴结转移、远处转移。为减少早期食管癌ESD术后淋巴结转移，术前需详细评估淋巴结转移风险。Dubcz等[31]对例T1期食管癌患者进行外科手术，术后显示淋巴结转移率为15.2%，其中黏膜内癌、黏膜下癌的淋巴结转移率分别为7.5%、21.0%，且黏膜下癌病灶1cm、低分化癌是淋巴结转移的独立危险因素。有研究报道，早期食管癌中鳞癌的淋巴结转移风险高于腺癌，且常发生跳跃性转移[32]。
为了更好地预测早期食管癌的转移风险，日本食管协会又把黏膜层分为3层(由浅入深依次为M1、M2和M3)；黏膜下层分为3层(由浅入深依次为SM1、SM2和SM3)。食管早癌浸润的层次越深，淋巴结转移的风险越大。Akutsu等[33]将例T1食管鳞癌患者分为6组，行外科和/或ESD/EMR治疗，发现M1、M2、M3、SM1、SM2、SM3的淋巴结转移率分别为0、0、9%、16%、35%、62%，血液转移率分别为0、0、0、0、9%、13%，总转移率分别为0、0、9%、16%、38%、64%。Sgourakis等[22]分析多篇文献得出结论，认为食管癌淋巴结转移重要的预测因素依次为：低分化癌，侵犯至SM3，淋巴管浸润，微血管浸润，侵犯至SM2，侵犯至SM1；鳞癌患者的淋巴结转移最重要的预测因素是侵犯至SM3和微血管浸润，腺癌最重要的预测因素是淋巴管浸润。
四、ESD术后生存率
早期食管癌ESD术后的5年生存率是85%[30]，与传统的食管癌手术一致。韩国的Joo等[5]报道，对病灶周径均超过3/4周的27例早期食管癌进行ESD术，随访中位时间是28个月(4～84个月)，仅2例分别死于舌癌和心血管疾病，5年总生存率和疾病特异性生存率分别为84%和%。日本的Mochizuki等[34]的研究结果大致相似：ESD术后病理结果示18例浸润至黏膜肌层或黏膜下层患者中，14例选择放/化疗，其中8例M3，4例SM1，2例SM2，所有患者周切缘阴性、血管浸润阴性，中位随访时间45个月，没有患者死于食管癌，但2例死于其他疾病(1例53个月后死于小肠梗阻，1例19月个后死于下咽癌)。德国的Probst等[35]对例早期食管癌患者(87例腺癌，24例鳞癌)行ESD，随访中位时间分别为24.3和38个月，疾病特异性生存率分别为97.7%(腺癌)和95.8%(鳞癌)，总生存率分别为96.6%(腺癌)和66.7%(鳞癌)。
早期食管癌侵犯层次越深，生存率越低。Akutsu等[33]研究显示，食管癌侵犯M1、M2、M3、SM1、SM2、SM3的5年疾病特异性生存率分别为.0%、.0%、.0%、90.9%、78.8%、68.6%。Yamashina等[36]对例食管鳞癌内镜下切除患者随访发现，侵犯黏膜固有层、黏膜肌层、黏膜下层的患者5年特异性生存率分别为99.3%、98.0%、85.7%%(P0.)，且侵犯深度、年龄是影响生存率的独立因素。
ESD手术是否达到治愈性切除也会影响患者生存率。Tsujii等[37]对例早期食管癌ESD术后患者进行中位时间为35个月的随访，发现例治愈性切除患者的总生存率、无复发生存率明显高于64例未治愈性切除患者。Chvaux等[24]对Barrtt食管ESD术后患者随访20个月，疾病特异性生存率是97.3%(73/75)，疾病特异性死亡的2例患者中，1例未分化食管腺癌(G3，pT1M3)侧切缘阳性，另1例低分化食管腺癌(G3，pT1SM1)垂直切缘阳性。
随着ESD适应证的扩大、技术的提升，越来越多的早期食管癌患者选择ESD治疗。ESD术后相关并发症也随之增加，其中，远期并发症有食管狭窄及病灶复发、转移。目前预防ESD术后食管狭窄的方法虽多，但缺乏有效又安全的方案，尚需大样本的研究证实。为避免食管癌的复发、转移，提高患者生存率，ESD术后患者应长期规律随访，建议每隔6～12个月进行胃镜、胸/腹部CT、颈腹部超声及超声内镜检查。
参考文献（略）
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