研究背景
食管癌是中国癌症相关死亡的主要原因之一。中国约有全球一半的食管鳞状细胞癌(ESCC)病例；中国超过95%的食管癌是鳞状细胞癌。食管鳞癌仍然是世界范围内癌症死亡的一个重要原因，生存率很低，主要原因是局部复发和远处转移率很高，即使是在以前可以切除的疾病中也是如此。顺铂(DDP)为主的联合化疗方案已被确定为这些患者的一线化疗方案。然而，对于化疗耐药的ESCC患者，尚无标准化疗或其他治疗方案的靶向方案。靶向治疗晚期ESCC的疗效尚不明确，在中国人群中的数据也很少。到目前为止，FDA还没有批准用于ESCC的靶向药物。阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能高度选择性地与血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)结合并强烈抑制VEGFR-2。这导致VEGF介导的内皮细胞迁移、增殖和微血管肿瘤密度降低。先前的II期和III期研究表明，阿帕替尼可以显著改善对两种或更多化疗方案无效的进展期胃癌患者的OS和PFS，安全性可接受。阿帕替尼治疗化疗难治的食道癌的研究很少。为了弥补在ESCC患者中缺乏阿帕替尼的前瞻性研究，我们进行了这项II期临床试验(ESOShanghai11)。
本研究的目的是评价口服血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼治疗化疗耐药的食管鳞癌(ESCC)的疗效和不良反应。
研究方法
这项试验招募了40名化疗耐药的食管癌患者。所有患者每天连续服用一次阿帕替尼mg，直到疾病进展、死亡、无法忍受的*性或患者要求退出研究。主要终点为无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期(OS)、研究者评估的总反应率(ORR)。
研究结果
PR组3例，SD组23例，ORR为7.5%，DCR为65.0%。中位PFS为3.8个月(95%2.2~5.4)，中位OS为5.8个月(95%3.2~8.4)。常见的严重不良反应为乏力(15%)、高血压(12.5%)和掌底红觉综合征(10%)。2例(5%)死于支气管肺大出血，2例(5%)发生食管瘘。值得注意的是，食管瘘和1例大量致命性支气管肺出血患者均发生在未控制的原发肿瘤患者(3/5，60%)。另一例致命的支气管肺出血与大血管侵犯有关。
研究结论
研究表明，阿帕替尼作为化疗耐药的食管癌患者的二线或更高级别的治疗是有效和安全的。对于那些原发肿瘤得到控制且无严重气管、支气管或大血管侵犯的患者尤其有效。
表1患者的基线特征
表2不良反应
表3不良反应
(A)：阿帕替尼治疗前的肺转移。
(B)：治疗30d后，皮损出现肿瘤坏死和空洞。
只有一小部分前部摄取了造影剂，这可能与重要的肿瘤组织相对应。
图2治疗后至少接受过一次肿瘤评估的患者(N=33)的靶区病变与基线相比的最佳百分比。
图3：x轴：从第一次给药开始的几个月，以及处于危险中的患者数量。
Y轴：无进展/存活的概率。
(A)：中位无进展生存期(MPFS)：3.8个月(95%2.2-5.4)
(B)：中位总生存期(MOS)：5.8个月(95%3.2-8.4)。
(C)：剔除未得到控制的原发肿瘤患者，mPFS2为3.9个月(95%为3.3-4.5)。
(D)：剔除未得到控制的原发肿瘤患者，MOS2为6.0个月(95%为3.3-8.7)。
图4
(A)：阿帕替尼治疗前患者(王)的CT扫描显示原发肿瘤未得到控制(白色箭头)。
(B)：气管食管瘘患者(王)，治疗后25天。
(C)：患者(余)在阿帕替尼之前的CT扫描显示原发肿瘤未得到控制(白色箭头)。
(D)：纵隔食管瘘患者(余)，治疗后30天。
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