食管癌是常见的消化道恶性肿瘤。在我国，大多数的食管癌患者在确诊时已为局部晚期，同期化放疗（concurrentchemoradiotherapy,cCRT）是其目前首选的治疗手段，但长期生存率仍低。食管癌EGFR的过表达与预后不良相关，这可能是治疗食管癌的一个潜在靶点。新型抗表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）人源化IgG1单克隆抗体尼妥珠单抗（nimotuzumab）具有放疗增敏及与化疗协同增效的作用。本文将对该药年在局部进展期食管癌（localadvancedesophagealcarcinoma，LAEC）中的研究进展做一小结。
1、尼妥珠单抗的药物机制EGFR信号通路是促进肿瘤细胞增殖的重要通路之一，食管癌中EGFR过表达率约为43%-89%。尼妥珠单抗是EGFR人源化单克隆抗体，在体内外特异性靶向细胞膜EGFR，通过直接抑制EGFR下游信号通路传导抑制肿瘤生长。早先有文献报道，该药可通过Fc段诱导ADCC效应抑制靶细胞生长，亦可能通过细胞自噬及肿瘤血管生成起效。年时就有研究提出尼妥珠单抗可以提高放射敏感性，年Li等[1]发表的研究对尼妥珠单抗的给药时机做了进一步探索，该研究显示，尼妥珠单抗可以增加放疗引起的G2/M期，且显著增强放疗引起细胞凋亡；当尼妥珠单抗在放疗前24h给药时，其放疗增敏比及细胞凋亡比率均高于尼妥珠单抗在放疗同期给药或放疗后24h给药。2、尼妥珠单抗联合放化疗在LAEC治疗中的应用目前LAEC的标准治疗方式是同步放化疗，近年来国内外已有多项研究对尼妥珠单抗联合cCRT治疗局部晚期食管癌的疗效及安全性进行了探讨。一项入组26名患者的临床研究中[2]，尼妥珠单抗mg每周1次（总剂量1mg）联合cCRT取得了76.9%的有效率，明显优于JCOG和RTOG报道的单纯cCRT有效率（56%-68.3%），且中位生存期长于历史的单纯cCRT结果（28.6个月vs10-25个月），中位无进展生存期、2年、3年生存率对比历史cCRT结果亦有优势（中位PFS24.3个月vs8.9个月，2年生存率59.4%vs31%-56%，3年生存率38.2%vs24%-27.9%），此研究中最常见的3度及以上*副作用为食管炎，发生率高于历史单纯cCRT数据，这可能与EGFR的高表达有关。Zhang等[3]年公布了一项尼妥珠单抗联合化疗一线治疗食管癌II期研究的长期随访结果。该研究共纳入56名患者，尼妥珠单抗mg/w联合紫杉醇mg/m2d1+顺铂30mg/m2/d,d1-2q3w方案治疗至少2周期，结果显示mPFS=10.8月，mOS=19.2个月；对于不可切除局部晚期患者mPFS=18.1个月，mOS=26.2个月；对于转移食管癌患者mPFS=6.6个月，mOS=11.5个月。此研究对32名肿瘤局限在1-2个放疗野的患者进行后续放疗（其中有23名局部进展期患者接受根治性放疗），放疗期间续用尼妥珠单抗mg/w，接受后续放疗组PFS=16.4个月，OS=26.2个月，显著高于没有接受后续放疗组（PFS=6.4个月，OS=11.5个月）。
以上2项研究显示了晚期食管鳞癌多学科综合治疗的优势，且综合治疗并未发生严重不良反应，为后续的III期临床试验提供了依据。目前国内尚无大型的III期临床研究正式报道，2项在研项目，一是“尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局部中晚期不可手术的食管鳞癌患者的有效性及生存的一项多中心、随机对照、双盲III期临床研究”（NCT），评估尼妥珠单抗mg每周１次联合三维适形调强放疗＋紫杉醇／顺铂同期化疗对比单纯cCRT在局部晚期食管癌患者中的疗效，研究拟入组例。另一项是“尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗转移性食管鳞癌前瞻性、多中心、双盲、随机、对照、大型III期临床研究”，评估尼妥珠单抗mg每周1次联合紫杉醇/顺铂化疗对比单纯化疗在转移性食管鳞癌中的疗效，拟入组例。这两项研究将为食管癌联合治疗方案的评估提供进一步的依据。
3.尼妥珠单抗联合放化疗在LAEC术前新辅助治疗中的应用新辅助治疗的目的在于提高肿瘤局部控制率、增加手术的可能性，并增加R0切除率，使病人总生存获益。新辅助化疗及新辅助放化疗的治疗模式已逐渐达成共识，而靶向治疗联合放化疗用于局部进展期食管癌新辅助治疗是近年来正在探索的综合治疗新途径，成为目前的研究热点。既往的研究多围绕西妥昔单抗展开，结论各不相同。年报道了多项尼妥珠单抗联合术前同步放化疗治疗局部进展期食管癌的研究。
一项多中心回顾性分析[4]共纳入名局部进展期食管癌患者，分为nCT组（紫杉醇mg/m2，day1，顺铂25mg/m2，day1-3。3周1周期，2周期）、nCRT组（化疗同nCT组，放疗：40Gy/20f/4周）、Nimo-nCRT组（放化疗同nCRT组，尼妥珠单抗mg，5周），新辅助治疗结束后4-6周手术。结果显示：1、化疗组R0切除率92.6%，pCR14.8%；放化疗组R0切除率95.9%，pCR32.4%；放化疗+尼妥珠单抗组：R0切除率%，pCR41.2%较前两组显著提高。2、Nimo-nCRT组术后病理分期下降88.2%，显著高于nCRT（82.4%）和nCT组（67.9%）。3、Nimo-nCRT组29.4%远处淋巴结转移，nCRT组21.6%，nCT组35.8%。4、安全性方面，nCRT和Nimo-nCRT组的3级食管炎发生率显著高于nCT组，但最常见的3/4级血液学*性三组间差异无统计学意义。研究者认为：术前同步放化疗相对化疗可以提高R0切除率，pCR率，更低的淋巴结远处转移率；同步放化疗加用尼妥珠单抗安全并可以提高R0切除率和pCR率。
吴小源等[5]的研究纳入了23例食管鳞癌患者，术前行尼妥珠单抗mg，第1-5周应用，１次/周，共５次，DDP20mg/m2，PTX45mg/m2，第2-5周应用，1次／周，共4次，同步予以40Gy/20f/4周放疗，评估近期疗效，4周后行根治性手术。结果显示患者CR30%，ORR96%，DCR%，近期疗效显著；手术R0切除率为％，pCR41％；全组1、3、5年总生存率分别为86%、52%、52%，mOS28.9个月，术后淋巴结阴性组与阳性组的1、3、5年总共生存率分别为%、62%、62%和57%、29%、29%，mOS分别为42.6个月和14.2个月；安全性方面无尼妥珠单抗相关输液反应及皮疹，未增加术后并发症和围手术期死亡率。因而得出结论，尼妥珠单抗联合术前同期放化疗治疗局部进展期食管鳞癌初步结果显示安全有效，术后淋巴结阴性的生存率提高；但该研究入组病例数少，还需要大样本研究验证。
Jiang等[6]的一项I期临床研究共入组64例局部晚期食管癌患者，术前行尼妥珠单抗mg/周，共5次，卡铂AUC2mg/ml/min+紫杉醇60mg/m2每周化疗，共5次，同步予以IMRT41.4Gy/23f，每周5f，评估近期疗效，4-8周后手术。结果显示：PR15.6%，SD84.4%；pCR51.6%，高于CROSS研究，未达pCR的患者中，T分期降期的占比53.3%，N分期降期的占比59.4%；3年PFS和OS为68.4%和65.8%，mPFS和mOS分别为64.6个月和68.2个月，pCR预示更长的PFS（64.6mvs29.2m）和OS（68.2mvs30.8m）；联合治疗的安全性可接受。研究者认为尼妥珠单抗联合同步放化疗作为局部进展期食管癌的新辅助治疗可以带来更高的病理缓解率和生存获益。
综上，目前关于尼妥珠单抗联合放化疗在LAEC术前新辅助治疗中的临床研究多数处于初步阶段，有待更多高级别临床研究证实。
以上是年尼妥珠单抗在局部晚期食管癌中的应用进展综述，目前尼妥珠单抗在研的项目众多，其中不乏可提供较高循证医学证据的大型III期临床试验，期待尼妥珠单抗能为局部晚期食管癌的治疗注入更多活力。
参考文献：[1].JianchengLi,L.W.Z.Q.,TimeprofileofnimotuzumabforenhancingradiosensitivityoftheEcacellline.OncologyLetters,(17):p.-.[2].翟医蕊等,同步尼妥珠单抗联合放化疗治疗不可切除局部晚期食管鳞癌的疗效分析.中国临床医生杂志,.47(09):第-页.[3].Zhang,X.,etal.,NimotuzumabPlusPaclitaxelandCisplatinasa1(st)-LineTreatmentforEsophagealCancer:LongTermFollow-upofaPhaseIIStudy.JCancer,.10(6):p.-.[4].Chen,Y.,etal.,Neoadjuvantnimotuzumabpluschemoradiotherapy