ASCO速递胃癌食管癌免疫治 - 食道癌饮食

TUhjnbcbe - 2020/12/29 18:22:00

北京中医白癜风 http://m.39.net/pf/a_4781522.html
年11月28日，“国家癌症中心肿瘤精准医疗论坛暨深圳市肿瘤内科治疗质控年会”在初冬的深圳隆重召开。21世纪肿瘤治疗进展日新月异、精彩纷呈，尤其是免疫治疗，在晚期肿瘤中已显示令人鼓舞的疗效。本次肿瘤精准医疗论坛以“聚焦精准，改善生存”为主题，旨在探讨肿瘤精准医疗的最新进展、研究热点与发展趋势。为深入解析食管癌免疫治疗的前沿进展与精准诊疗，会后特别邀请本次大会主席、中医院的*镜教授，就免疫治疗为食管癌临床实践带来的改变、晚期食管癌治疗的排兵布阵等热点问题进行专访。作为中医院医院的肿瘤内科主任，能否请您谈谈您对未来工作的规划？*镜教授：中医院实施一院两区，一是北京院区，二是深圳院区，即中医院医院（以下简称“医院”）。医院在医院领导的大力支持下，目前肿瘤内科已得到非常快速的发展。在短短不到4年的时间内，从最初建立时没有患者，如今已发展至近千张床位，共计开放床位多张，床位使用率为9成以上，这是非常令人骄傲的成绩。医院中，中医院医院是与深圳市建立合作医院之一。作为中医院医院的肿瘤内科主任，我已第二次到医院工作。第一次是2年前，工作历时3月有余，见证了本院肿瘤内科的发展，本次将在医院长期工作。目前，我们肿瘤内科已拥有4个病区，每个病区床位40-50张，内科日间化疗病房已经开始收治患者。此外，药物试验临床管理规范（GCP）病房也开始启用。我院GCP中心已于年底获得国家相关部门审批，可承接Ⅰ期～Ⅳ期的临床研究，目前已有新药注册临床试验在我院临床研究中心进行相关项目的临床研究。本次来到这里工作，希望我们肿瘤内科在医院得到同步发展，为我们医院做出更多贡献，造福于深圳本地及其周边地区的患者。相信秉承着我院领导“一院两区”的实施策略与目标，我们定会以同样的医疗品质去帮助和造福深圳市及周边地区、甚至来自全国的肿瘤患者。近期，食管癌免疫治疗主要取得了哪些进展？免疫治疗为食管癌治疗带来了哪些改变？近两年来，食管癌的药物治疗取得了突飞猛进的进展，特别是在免疫治疗方面，食管癌获得了重大的突破。年，3个大型随机对照Ⅲ期研究在食管癌二线治疗获得了成功，今年2项研究又取得了新的突破，一是帕博利珠单抗联合化疗对比化疗方案，取得了食管癌一线治疗优效性的治疗结果。其包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双终点均大获全胜，这项研究引领了食管癌一线治疗新征程，是一个重要的、重磅的、突破性的结果；另一研究是针对食管癌，包括食管鳞癌、食管腺癌、食管胃结合部腺癌局部晚期患者在同步放化疗后进行手术，术后有残存病灶的患者被随机分为两组，一组为纳武利尤单抗组，另外一组为安慰剂对照组，该项随机、双盲Ⅲ期临床研究也取得了纳武利尤单抗优于安慰剂的PFS优效性的研究结果。所以对于食管癌晚期患者，免疫治疗的应用已从后线治疗前移至二线治疗，又迈进一线治疗。对于局部晚期食管癌，在治疗模式上可见，同步放化疗后手术有残存的患者，接受免疫治疗对比安慰剂取得了显著的生存获益，这极大地肯定了免疫治疗在食管癌治疗中的作用和地位，将对后续治疗产生深远的影响。未来，免疫治疗在食管癌新辅助治疗以及术后治疗等方面值得进一步探索。相对于其他瘤种如肺癌、黑色素瘤，免疫治疗对消化道肿瘤相对不敏感，但在消化道肿瘤中，食管癌是对免疫治疗最敏感的瘤种，您认为食管癌对免疫治疗敏感的原因有哪些？*镜教授：在消化道肿瘤中，食管癌是对免疫治疗相对更敏感的肿瘤。相关基础研究证据可见于早期发表于Nature杂志上的文章，这些研究将各瘤种的突变频率进行对比，结果显示食管癌是突变频率较高的瘤肿，这可能是食管癌相对其他肿瘤而言，对于免疫治疗的有效受众人群更多的原因之一。诚然，在不同肿瘤的不同期别上，免疫治疗有效性的比例可能也有所不同。基于KEYNOTE-研究，帕博利珠单抗已在美国和中国获批二线治疗（CPS≥10）PD-L1阳性的局部晚期或转移性食管鳞癌，KEYNOTE-的成功也将使帕博利珠单抗联合化疗进入食管癌一线治疗。那么在临床实践中，您将会如何布局晚期食管癌的治疗？您又更倾向于选择哪种化疗方案与免疫治疗联合？当今是证据医学时代，对于食管癌的常规治疗首先应遵从循证医学的证据。目前，食管癌的二线治疗证据显示，PD-1抑制剂对比化疗具有优效性结果，如ESCORT研究证实国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗单药治疗对比化疗，可显著延长患者生存期；Keynote-研究表明，帕博利珠单抗对于PD-L1CPS≥10的食管鳞癌人群具有优效性结果。以上食管癌二线治疗的临床证据显示了免疫单药治疗的有效性，但临床实践或可选择免疫联合治疗，如与化疗联合应用。而今，KEYNOTE-研究的成功也将使帕博利珠单抗联合化疗进入晚期食管癌一线治疗，未来食管癌患者一线治疗或可选择帕博利珠单抗联合化疗。但鉴于该项研究并未正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国药品审评中心（CDE）的上市批准，目前对于局晚期食管癌的治疗仍需按常规治疗进行。现在进行着多项不同的PD-1抗体分别与不同化疗方案联合用于治疗食管癌的研究，不久的未来公布这些研究的结果将会有助于优化晚期食管癌的治疗。晚期食管癌一线治疗的格局改变指日可待。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

TUhjnbcbe - 2020/12/29 18:22:00

美国当地时间年5月31日—6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥如期举行。免疫治疗作为年会重头大戏，各瘤种研究纷纷闪亮登场。胃癌、食管癌领域，免疫治疗一、二、三线治疗的研究全面布局，研究结果正在改变着当前的治疗格局。6月2日胃肠道肿瘤的口头摘要专场，西班牙巴医院的JosepTabernero教授汇报了胃癌领域的重磅研究KEYNOTE-的结果，这一评估帕博利珠单抗单药或联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌的研究引发全场轰动。而帕博利珠单抗联合化疗二线治疗晚期食管癌的KEYNOTE-研究、帕博利珠单抗单药或联合化疗用于胃癌后线和一线治疗的多队列研究KEYNOTE-数据亦有更新，为胃、食管癌临床治疗注入了新的思考和启示。

LBA.Ⅲ期KEYNOTE-研究：帕博利珠单抗联合或不联合化疗对比单纯化疗治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌

JosepTabernero教授现场汇报

研究背景

晚期胃癌的治疗选择相当有限，化疗疗效已达瓶颈，靶向治疗的研究也大多失败，免疫治疗的问世，为晚期胃癌的治疗带来了一线生机。基于KEYNOTE-研究队列1和ATTRACTION-2研究的结果，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗分别在国外获批胃癌三线治疗适应证。其中，KEYNOTE-研究队列1中，帕博利珠单抗单药用于既往经过二线或以上化疗的胃或胃食管结合部腺癌患者，PD-L1阳性（CPS≥1）者客观缓解率达15.5%，帕博利珠单抗因此获美国FDA批准用于PD-L1阳性（CPS≥1）复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。免疫治疗效果与机体自身免疫力相关，将免疫治疗前推至患者自身免疫力较好时的一线治疗或可取得更好的疗效，KEYNOTE-研究队列3的结果证实了上述推论，帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性患者的ORR高达25.8%。基于KEYNOTE-队列3的良好数据，而且，临床前研究表明免疫治疗与化疗有协同增效作用，研究者设计了帕博利珠单抗作为单药和联合化疗一线治疗PD-L1阳性胃或胃食管结合部癌的KEYNOTE-研究。

研究方法

KEYNOTE-是一项随机、阳性对照、部分盲法、选择生物标志物的Ⅲ期临床试验，评估帕博利珠单抗作为单药和联合化疗一线治疗表达PD-L1、且人表皮生长因子受体2（HER2）呈阴性的晚期胃/胃食管结合部癌腺癌患者的疗效。入组患者按1∶1∶1随机分配至帕博利珠单抗单药组（mg固定剂量，q3w，简称P组）、帕博利珠单抗联合顺铂（80mg/m2，q3w）加氟尿嘧啶（mg/m2，d1~5，q3w）或加卡培他滨（mg/m2，d1~14，q3w）组（简称P+C组）、安慰剂联合顺铂加氟尿嘧啶或加卡培他滨组（简称C组）。患者持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的*性。主要终点为帕博利珠单抗单药和联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥1和CPS≥10）患者的总生存（OS），以及联合治疗组中肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的患者的无进展生存（PFS）。关键的次要终点包括肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的患者的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

KEYNOTE-研究设计

研究结果

共例患者参与随机分组，其中P组、P+C组和C组分别为例、例和例患者。3组患者的基线特征均衡，接受研究药物治疗的中位时长分别为5.4个月、8.0个月和6.0个月。研究后治疗情况：3组患者接受二线治疗的患者比例分别为52.8%、47.2%和54.1%；其中二线治疗为免疫治疗的患者比例分别为1.2%、0.4%和4.9%；3组患者接受三线治疗的患者比例分别为27.2%、18.4%和23.8%；其中三线治疗为免疫治疗的患者比例分别为0.4%、2.0%和4.5%。

根据研究设计，首先对比P组和C组的疗效和安全性。疗效对比结果显示，在CPS≥1的患者中，P组对比C组的中位OS分别为10.6个月vs11.1个月，HR0.91（0.69~1.18），P=0.，研究达到既定的非劣效性终点（HR1.2）。亚组分析显示，各个亚组中，P组均不劣效于C组。进一步分析CPS≥10的患者中，P组显著优于C组，两组的中位OS分别为17.4个月vs10.8个月，HR0.69（0.49~0.97）。PFS分析显示，在CPS≥1的患者中，P组对比C组的中位PFS分别为2.0个月vs6.4个月，HR1.66（1.37~2.01）；在CPS≥10的患者中，P组对比C组的中位PFS分别为2.9个月vs6.1个月，HR1.10（0.79~1.51）。ORR对比，在CPS≥1的患者中，P组对比C组的ORR分别为14.8%vs37.2%，中位DOR分别为13.7vs6.8个月；在CPS≥10的患者中，两组的ORR分别为25.0%vs37.8%，中位DOR分别为19.3个月vs6.8个月。安全性分析显示，P组的安全性显著优于C组，任意级别不良事件（AE）发生率分别为54%vs92%；3~4级AE发生率分别为16%vs68%。

CPS≥1和10的患者中，P组和C组的OS对比

P组对比C组小结：在PD-L1CPS≥1的晚期胃或胃食管结合部腺癌中，帕博利珠单抗的OS非劣效于化疗组；在PD-L1CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗的OS相比于化疗取得了有临床意义的OS改善。此外，帕博利珠单抗对比化疗的安全性更优，任意级别和3~4级治疗相关的AE发生率均显著更低。

研究的另一主要终点为P+C组对比C组的OS和PFS。P+CvsC组的OS在CPS≥1和CPS≥10的患者中没有显示优效性，但有获益的趋势。CPS≥1的患者中，P+C组PFS较C组的获益未达显著性。ORR对比，在CPS≥1的患者中，P+C组对比C组的ORR分别为48.6%vs37.2%，中位DOR分别为6.8个月vs6.8个月；在CPS≥10的患者中，两组的ORR分别为52.5%vs37.8%，中位DOR分别为8.3个月vs6.8个月。安全性分析显示，P+C组和C组的安全性相当，任意级别AE发生率分别为94%vs92%；3~4级AE发生率分别为71%vs68%。

P+C组对比C组小结：在PD-L1CPS≥1和CPS≥10的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗，并未取得显著更优的OS；但观察到一定程度的PFS和ORR获益。两个治疗组的安全性相似，任意级别AE和治疗相关的3~4级AE发生率相似。

总结

在CPS≥1的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中，帕博利珠单抗单药对比化疗用于一线治疗，可以取得相似的OS的获益；且在CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组的OS显著优于化疗组。安全性对比显示帕博利珠单抗的耐受性更优。在帕博利珠单抗基础上联合化疗，获益有限，但安全性可管理。

.Ⅲ期KEYNOTE-研究：帕博利珠单抗联合化疗二线治疗晚期食管癌

KEYNOTE-是比较帕博利珠单抗对比化疗二线治疗晚期或转移性食管鳞癌（SCC）或腺癌的随机Ⅲ期研究，年ASCO-GI公布的结果显示，帕博利珠单抗较化疗显著改善SCC（8.2个月vs7.1个月，HR0.78；P=0.）和PD-L1CPS≥10（9.3个月vs6.7个月，HR0.69；P=0.）患者的OS，是首个在食管癌免疫治疗中证实生存获益的Ⅲ期研究。本届ASCO大会上，KEYNOTE-更新的结果显示，SCC患者中两组的中位OS分别为8.2个月vs7.1个月，HR降低到0.75（P=0.），PD-L1CPS≥10患者中，两组的中位OS分别为9.3个月vs6.7个月，HR降至0.67（P=0.），进一步证实了帕博利珠单抗相比于化疗对SCC和PD-L1阳性（CPS≥10）患者的生存获益。且治疗相关不良事件发生率在帕博利珠单抗组和化疗组分别为64.3%和86.1%，帕博利珠单抗安全性更好。

KEYNOTE-研究中SCC和PD-L1阳性CPS≥10患者的OS结果

.KEYNOTE-长期随访结果：帕博利珠单抗单药或与化疗联合治疗晚期胃或胃食管结合部癌

Ⅱ期研究KEYNOTE-入组复发或转移性胃或胃食管结合部癌，包含3个队列，队列1：帕博利珠单抗单药用于三线或以上治疗；队列2：帕博利珠单抗联合化疗用于一线治疗；队列3：帕博利珠单抗单药用于PD-L1阳性（CPS≥1）患者的一线治疗。先前的中期分析报道了帕博利珠单抗单药或与化疗联合的有希望的疗效和可管理的安全性。本次ASCO大会报道了该研究的长期随访结果：队列1中：ORR在意向性治疗（ITT）人群、PD-L1阳性和PD-L1阴性人群中分别为11.6%、15.5%和6.4%，12个月的OS率分别为24.6%、28.2%和20.2%，24个月的OS率分别为12.5%、15.1%和9.2%；队列2中：ORR在ITT人群、PD-L1阳性和PD-L1阴性人群中分别为60%、73.3%和37.5%；队列3仅包含PD-L1阳性患者，所有PD-L1阳性患者的ORR为25.8%。所有队列中报告的安全性结果与先前一致，未出现预期外的不良事件。KEYNOTE-本次报道的长期随访结果除了进一步证实了队列1中帕博利珠单抗单药三线治疗的疗效外，队列2和3的一线治疗也显示出了有希望的疗效，无论是单药还是与化疗联合。

KEYNOTE-研究队列1的ORR结果

KEYNOTE-研究队列2和队列3的ORR结果

消化道肿瘤口头摘要专场IanChau教授现场点评

IanChau教授现场点评

来医院的IanChau教授对KEYNOTE-研究进行现场点评。KEYNOTE-是一个大样本量、多个研究组的随机Ⅲ期临床研究，研究设有2个主要终点。首先来看帕博利珠单抗组联合化疗组对比单纯化疗，两组OS分析未显示出帕博利珠单抗对比化疗，可以取得显著的OS获益。然而，既往帕博利珠单抗在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌中均取得了显著的OS获异，为何在胃癌中未观察到这一差异？可能的原因包括：联合化疗方案的不同？胃癌不适合接受免疫联合化疗方案？生物标志物不准确？应该采用CPS≥10作为入组标准？例如KEYNOTE-研究仅在CPS≥10的患者中观察到OS获益的趋势。研究设计太过复杂？如多重的比较使得α分解，多重亚组分析导致样本量受损，降低了检验效能。目前，在胃癌治疗上，帕博利珠单抗仍有很多联合治疗的研究正在进行，如KEYNOTE-研究（入组了HER2-晚期GC，对比了FP或CAPOX方案+/-帕博利珠单抗治疗）、KEYNOTE-研究（HER2+晚期GC患者，对比了FP或CAPOX+曲妥珠单抗+/-帕博利珠单抗治疗）、KEYNOTE-研究（围术期研究，评估了顺铂/FP+/-帕博利珠单抗治疗或FLOT+/-帕博利珠单抗治疗）。这些研究是否都应该仅纳入CPS≥10的患者，值得思考？此外，其他的PD-1单抗也在晚期胃癌一线治疗中进行了相关研究，如ATTRACTION-4和CheckMate，研究结果值得期待。

KEYNOTE-研究的另一个终点为对比帕博利珠单抗单药和化疗。在CPS≥1的患者中两组OS对比显示，帕博利珠单抗达到了非劣效性终点，即OS不劣于化疗组。从生存曲线上来看，两组存在交叉；且帕博利珠单抗组的PFS相比于化疗组更短，这是否意味着患者在接受一线帕博利珠单抗治疗后再行化疗，获益更多。在KEYNOTE-研究中也看到了相似的生存曲线交叉。进一步分析CPS≥10的患者，发现帕博利珠单抗的OS优于化疗组，提示对于这类患者帕博利珠单抗单药疗效更优。总体而言，这一终点指标证实，帕博利珠单抗不劣于化疗，那么临床上该如何选择？我们需要综合考虑患者的安全性和治疗费用。安全性对比上，帕博利珠单抗显著优于化疗组；但在治疗费用上，帕博利珠单抗高于化疗。因此，在具体的临床选择上，医生需要综合考虑患者的诉求和经济状况。总体而言，帕博利珠单抗为晚期胃癌一线治疗提供了一个新的治疗选择。

消化道肿瘤壁报讨论环节OsamaE.Rahma教授现场点评

OsamaE.Rahma教授现场点评

来自Dana-Farber癌症研究中心的OsamaE.Rahma教授对KEYNOTE-和KEYNOTE-研究进行现场点评。Rahma教授认为，KEYNOTE-研究中，相比于ASCO-GI报道的结果，本次又延长了4个月的随访进一步证实了帕博利珠单抗二线治疗SCC和PD-L1阳性（CPS≥10）食管癌的疗效，且OS的HR较前缩小，意味着患者的死亡风险进一步降低。且帕博利珠单抗较化疗安全性更好。Rahma教授认为KEYNOTE-堪称改变临床实践的研究，对于食管SCC和PD-L1阳性（CPS≥10）腺癌患者的二线治疗意义重大。至于KEYNOTE-研究，队列1的长期随访结果表明，帕博利珠单抗仍然是PD-L1阳性（CPS≥1）的胃癌和胃食管结合部癌的标准三线治疗方案。而队列2和队列3的结果表明，在PD-L1阳性（CPS≥1）胃和胃食管结合部癌的一线治疗中，帕博利珠单抗无论是单药还是与化疗联合，均是有希望的疗法。虽然KEYNOTE-研究中，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1阳性（CPS≥1或10）胃或胃食管结合部癌未显示出优效性，但对于CPS≥10及不适合化疗的患者，Rahma教授推荐大家考虑将帕博利珠单抗作为一线治疗方案。

帕博利珠单抗在胃癌一、二、三线的研究布局

总结

胃癌和食管癌的治疗选择十分有限，且长期以来疗效难有突破，免疫治疗的研究如火如荼，在胃癌、食管癌的一、二、三线治疗中全面布局，研究结果或将影响胃癌、食管癌治疗的现有格局。KEYNOTE-、KEYNOTE-和KEYNOTE-的结果提示：帕博利珠单抗仍是PD-L1阳性CPS≥1的胃或胃食管结合部癌的标准三线或以上治疗；对于PD-L1阳性CPS≥10的食管腺癌及所有鳞癌患者，可考虑作为新的二线治疗标准；对于PD-L1阳性CPS≥1的胃或胃食管结合部癌，可考虑用于一线治疗。以上研究均针对HER2阴性患者，而对于HER2阳性患者，KEYNOTE-0已经展开，该研究将帕博利珠单抗与化疗和曲妥珠单抗联合，与化疗+曲妥珠单抗进行对比，期待该研究的结果能为胃癌治疗开辟新局面。