尼妥珠单抗治疗食管癌的研究进展
作者：林晓郑晓
来源：肿瘤研究与临床,,27(07)
食管癌是世界第8大肿瘤[1]。美国年新诊断食管癌例数为例，食管癌死亡例数为例[2]。我国食管癌发病率为22.14/10万，居各类恶性肿瘤第5位；死亡率为16.77/10万，居第4位[3]。近年来，随着化疗、放疗及外科手术的进步，食管癌患者的5年生存率有了很大提高，但是仍旧在20％左右[4]。分子靶向治疗在食管癌中日趋重要，表皮生长因子受体（EGFR）通路在肿瘤的生长、侵袭和转移中发挥着重要作用，与肿瘤的恶性程度和预后有关，是治疗食管癌的重要靶点。1 EGFR通路与尼妥珠单抗
Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶（TK）生长因子受体家族包括EGFR、HER-2、HER-3和HER-4。其中EGFR是原癌基因CerbB-1的表达产物，表皮生长因子（EGF）和转化生长因子-α（TGF-α）可以和EGFR结合从而激活下游通路。EGFR通路在调控细胞的增殖、凋亡、血管形成及侵袭转移方面有着重要的作用[5]。EGFR表达状态与病理分期、淋巴结转移、无瘤生存和总生存密切相关[6]。在食管癌中，有研究表明鳞状细胞癌中EGFR过表达率为60%～70%，基因扩增比率为28%[7,8]，腺癌中EGFR过表达率为32%～80%，基因扩增比率为21%[9,10,11,12,13]。在结直肠癌中，KRAS、NRAS和BRAF突变状态是预测西妥昔单抗的标志物。有研究在例食管癌切除标本中发现KRAS突变率为3%，没有发现NRAS和BRAF突变[14]。这说明在大部分食管癌中EGFR是一个有效的治疗靶点。
尼妥珠单抗是抗EGFR人源IgG1单克隆抗体。该人源化抗体的构建方式为：使用人免疫球蛋白RE1和EU的轻链和重链将其亲代鼠源单抗（ioregf/r3，简称r3）互补决定区CDR移植到人免疫球蛋白的骨架上，同时突变回3个鼠源氨基酸残基（分别是Ser75、Thr76和Thr9;3），以完全恢复其对抗原的亲和力。尼妥珠单抗是人IgG1类型的抗体，可表达于鼠源骨髓瘤NSO细胞系中。该人源化单抗显示出与其鼠源单抗相同的活性，可以抑制EGF结合到其受体上[15]。尼妥珠单抗的相对分子质量约为×，轻链相对分子质量约为23×，重链相对分子质量约为52×，具有靶向性强、特异性高和*副作用轻等特点，并能增强放化疗的治疗效果。
2 尼妥珠单抗的作用机制
尼妥珠单抗可以与EGFR结合，从而抑制肿瘤的增殖、侵袭和转移。在A鳞状细胞癌细胞培养的研究中发现尼妥珠单抗有剂量依赖性的抑制VEGF表达的作用。在A细胞株的动物模型中，Northernblot检测也证实了尼妥珠单抗下调VEGF的作用。在尼妥珠单抗治疗后的肿瘤中发现微血管密度和直径明显下降[16]。
Miqueli等[17]在研究中还发现尼妥珠单抗可以通过抗体依赖的细胞介导的细胞*效应（ADCC）和补体依赖的细胞*效应（CDC）等免疫学效应，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞转移。张荣新等[18]在实验室研究中发现，尼妥珠单抗联合γ射线对人食管癌Ec细胞株有着协同的抑制作用，联合组对Ec细胞株的抑制作用最强（45.77%），高于尼妥珠单抗单药组（31.48%）和照射组（35.71%）。研究结果显示尼妥珠单抗可在体外有效抑制人食管癌Ec细胞的生长，与γ射线照射联合具有一定程度的协同效应，这也为下一步临床研究提供了支持。Zhao等[19]的研究显示，尼妥珠单抗通过上调胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)促进EGFR过表达的食管鳞状细胞癌细胞放疗增敏。同时有研究发现，尼妥珠单抗与放化疗联合使用时，可以使肿瘤细胞停滞于对放疗相对敏感的G0～G1期，从而与放疗起协同作用[20]。
3 尼妥珠单抗在食管癌中的临床研究
Ramos-Suzarte等[21]在一项食管癌患者的Ⅱ期研究中探索了尼妥珠单抗联合放化疗的疗效。研究入组63例无法手术切除的食管癌患者，30例单独接受5-氟尿嘧啶（5-Fu）/顺铂+放疗，33例接受5-Fu/顺铂＋放疗联合尼妥珠单抗。客观缓解率（ORR）在联合尼妥珠单抗组为47.8%，单独放化疗组为15.4%。疾病控制率（DCR）在联合尼妥珠单抗组为60.9%，单独放化疗组为26.9%。在EGFR过表达患者中，ORR和DCR较高。研究结果发现放化疗联合尼妥珠单抗组耐受性良好，并且疗效优于单纯放化疗组。
Zhao等[22]进行了一项在局部晚期食管鳞状细胞癌中尼妥珠单抗联合同步放化疗的剂量爬坡Ⅰ期研究。研究入组的食管鳞状细胞癌患者为Ⅱ～ⅣA期，PS评分0~2分。患者接受顺铂每天25mg/m2第1天至第3天，5-Fumg/m2连续72h,4周为1个周期共4个周期，前2个周期化疗联合放疗，总剂量为61.2Gy。尼妥珠单抗每周一次，共6周，剂量从mg开始，随后为mg和mg。在入组的11例患者中，接受了mg、mg、mg尼妥珠单抗的患者分别为3例、4例、4例。共有9例患者完成治疗，1例入组mg组和1例入组mg组的患者因为治疗相关不良反应退出研究。研究中位随访时间为10.4个月（5~18.0个月），所有患者对尼妥珠单抗和放化疗耐受良好。与尼妥珠单抗相关的不良事件较少，只有1例患者出现皮疹。各个剂量组间没有发现不良事件差异。患者治疗结果：完全缓解(CR)2例（22%），部分缓解（PR）5例（56%），稳定(SD)2例（22%），没有发现局部区域复发。中位总生存（mOS）时间9.8个月（4.8~18个月），半年OS率78%，1年OS率67%。研究表明了在晚期食管癌患者中使用尼妥珠单抗mg/周联合放疗是一个安全可以耐受的方法。
一项名为NICE的Ⅱ期随机研究探索了放化疗联合或不联合尼妥珠单抗治疗局部晚期食管癌的疗效[23]。研究入组病理学确诊的局部晚期、不可手术的食管癌患者，一组接受5-Fu0mg/m2（每4周×4个周期）＋顺铂75mg/m2（每4周×4个周期）＋放疗50.4Gy，另一组接受上述放化疗联合尼妥珠单抗mg/周共6周。共入组例患者，其中例为鳞状细胞癌，7例为腺癌，按1∶1随机分组。结果显示放化疗组mOS11.5个月，尼妥珠单抗联合组mOS15.9个月（HR=0.，95%CI0.~1.，P=0.）。研究没有发现额外的*副作用，不良事件可控。多因素分析显示在PS评分为0的患者中，联合尼妥珠单抗治疗可以降低68％的死亡风险（HR=0.32,95%CI0.12~0.85，P=0.02），在PS评分为1～2的患者中没有发现此结论。该研究结果表明尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管癌患者是可行的。
Liang等[24]进行的一项Ⅱ期研究主要探索了尼妥珠单抗联合放疗治疗食管鳞状细胞癌的作用。研究为单臂设计，入组患者为Ⅱ（不可手术或是拒绝手术）～Ⅳ期，未接受手术治疗。患者入组后接受放疗，总剂量为50~60Gy,2Gy/d,5~6周，同时给予尼妥珠单抗mg每周一次共5~6周。共有42例患者加入研究，其中2例患者只接受了46Gy的剂量，其余患者均接受了50~60Gy的放疗。37例（88.1%）患者接受了5～6个周期mg尼妥珠单抗的治疗。4例患者发生了与尼妥珠单抗有关的轻度皮疹，但是不需要治疗。研究中位随访时间为37个月，CR7例（16.7%），PR3例（7.1%），进展（PD）32例（76.3%）。值得注意的是有6例患者的CR是在接受治疗后6个月获得，1例患者在治疗后7个月获得。中位无进展生存时间10个月。3年OS率26.2%，3年无病生存（PFS）率22.1%。该研究还进行了生物学标志物分析，EGFR表达（+++）的患者13例，（++）的患者7例，中位生存时间分别为15个月和11个月，两组生存时间差异有统计学意义（P=0.）。该研究结果表明尼妥珠单抗联合放疗治疗食管鳞状细胞癌的*副作用是可耐受的，EGFR高表达的患者疗效更好。
Ma等[25]的研究也探索了在食管鳞状细胞癌患者中尼妥珠单抗联合放疗的安全性和疗效。研究回顾性分析了66例接受尼妥珠单抗联合放疗或是放化疗的食管鳞状细胞癌患者。52例（79%）患者接受尼妥珠单抗联合放化疗，14例（21%）患者接受尼妥珠单抗联合放疗。平均放射剂量为61Gy。接受尼妥珠单抗mg、mg、mg治疗的患者分别为6例、54例、6例，其中50％的患者发生了3～4级的不良事件。与尼妥珠单抗相关的不良事件为1例患者发生1级皮疹，2例患者发生2级输注相关反应。中位OS为26.0个月，中位PFS为16.7个月。2年OS率54%，2年PFS率37%，2年局部控制率80%。同时该研究组还启动了一个前瞻、随机、双盲的研究，比较在食管鳞状细胞癌中同步放化疗及尼妥珠单抗联合同步放化疗的疗效（NCT）。
有一项正在招募阶段的Ⅲ期研究旨在探索在晚期胃癌或胃-食管交界部（GEJ）肿瘤中给予EGFR过表达（+＋或+++）患者尼妥珠单抗联合伊立替康二线治疗的疗效（NCT）。还有一项关于晚期食管鳞状细胞癌中mFOLFIRI方案联合尼妥珠单抗作为二线治疗的Ⅱ期研究（NCT）也在进行中。
4 结语
尼妥珠单抗作为一个人源化抗EGFR单克隆抗体，其联合放化疗可以明显提高治疗食管癌的效果。同时尼妥珠单抗治疗的不良反应发生率较低，特别是与其他同类药物相比较，皮疹发生率显著降低，同时在联合其他治疗时没有发现不良反应的明显增加。虽然尼妥珠单抗有着较好的抗肿瘤作用，同时不良事件较少，但是临床上应用还缺少合适的疗效预测分子标志物。今后的研究应考虑对患者进行EGFR、KRAS等蛋白或是基因水平的检测，以寻找尼妥珠单抗的敏感人群，提供有效的个体化治疗。
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