盘点
展望
本文作者
樊青霞医院
王峰医院
孟祥瑞医院
导语
食管癌是我国高发且预后较差的恶性肿瘤之一，我国食管癌5年生存率仅为30％左右[1]。大约2/3的患者在诊断时已发展至晚期，对于可手术切除的局部晚期患者治疗，首选新辅助同步放化疗然后手术——又称为三联模式（tri-modality），但3年内的复发率依然高达60％-70％，而复发后的中位生存期不到1年。晚期食管癌现有的标准治疗方案主要是化疗，但化疗的有效率低，效果不尽如人意。近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗药物不断开发，多种恶性肿瘤的治疗模式发生改变。本文将就年食管癌内科治疗进行盘点。
一、免疫治疗
晚期食管癌的二线治疗
KEYNOTE-是全球第一个帕博利珠单抗单药在食管癌二线对比标准单药化疗方案的大型Ⅲ期随机对照研究，整体人群数据在年ASCO-GI大会上首次公布[2]。该研究共入组例晚期或转移性食管癌或胃食管连接部SiewertI型腺癌患者。在例PD-L1CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组和单药化疗组的中位OS分别为9.3个月和6.7个月，降低了31％的死亡风险（HR=0.69，95％CI0.52-0.93，P=0.）。在例鳞癌患者中，帕博利珠单抗组和单药化疗组的中位OS分别为8.2个月和7.1个月（HR=0.78，95％CI0.63-0.96，P=0.）。安全性方面，帕博利珠单抗组的全部药物相关不良事件（64.3％vs86.1％）及3-5级不良事件（18.2％vs40.9％）均明显低于单药化疗组，显示出了良好的安全性。在第年CSCO学术年会上，KEYNOTE-亚洲人群的分析结果首次对外发布。结果显示，较全球食管癌患者，亚洲人群更能从帕博利珠单抗治疗中获益，帕博利珠单抗组1年生存率达43.5％（其中PD-L1高表达人群1年生存率达54.2％），对比标准化疗方案的23.9%。在PD-L1阳性（CPS≥10）人群中，帕博利珠单抗治疗组的中位OS达到12.5个月，对比化疗组6.0个月，“惊人”地延长了6.5个月，翻了1倍（HR0.52，95％CI0.37-0.74；P＜），死亡风险降低48％。
ESMO大会报告了KEYNOTE-研究的中国人群分析结果显示[3]，在所有意向治疗人群（ITT）和食管鳞癌人群中，帕博利珠单抗治疗组的中位OS为8.4个月，化疗组的中位OS为5.6个月，死亡风险都降低45%；ITT和食管鳞癌人群1年生存率分别为36％和35.7％，分别是化疗组（ITT,17％；食管鳞癌，15.3％）的2倍以上。对于PD-L1表达阳性（CPS≥10）的食管癌患者，帕博利珠单抗治疗的优势更明显，中位OS达到12.0个月，是化疗组（5.3个月）的2倍以上，死亡风险降低66％。
KEYNOTE-研究成功打破了近50年晚期食管癌治疗的僵局，证明了PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗相比于化疗在复发或转移性食管癌治疗中的优效性。基于KEYNOTE-研究结果，美国FDA已于年7月31日批准帕博利珠单抗二线治疗PD-L1表达阳性（CPS≥10）的食管鳞癌。而在中国，帕博利珠单抗二线治疗食管癌的上市申请已于年7月递交国家药品管理局，并已确认获得优先审评，据悉有望在年初获批。
ATTRACTION-03研究是一项纳武利尤单抗对比单药化疗二线治疗晚期食管癌的多中心、随机、开放Ⅲ期临床研究[4]。ESMO上公布了最新研究结果，研究共入组例患者，其中96％（/）为亚洲患者。结果显示与化疗相比，纳武利尤单抗组的mOS为10.9个月（化疗组8.4个月），延长2.5个月，死亡风险降低23%（HR=0.77，95％CI0.62-0.96，P=0.），无论肿瘤PD-L1表达水平如何，患者均有获益。且纳武利尤单抗组的安全性更好，患者的生活质量得到显著改善。基于这一研究数据，纳武利尤单抗可作为晚期食管鳞癌的二线治疗新标准。
在年第15届世界食管疾病大会上，我国自主研发的卡瑞利珠单抗对比单药化疗二线治疗食管鳞癌的随机Ⅲ期临床研究（ESCORT）结果发布。该研究入组例患者，同化疗相比，卡瑞利珠单抗组的中位总生存期8.3个月，对比化疗组（6.2个月），延长2.1个月，降低死亡风险29％（HR=0.71,95％CI0.57-0.87,P=0.）。各亚组均显示PD-1单抗带来显著OS改善。卡瑞利珠单抗有望成为第一个国产PD-1单抗获批用于晚期食管鳞癌二线治疗。
晚期食管癌的一线治疗
抗PD-1抗体和小分子抗血管生成剂在晚期食管癌患者中均显示出了抗肿瘤活性，年ASCO报告了一项单中心Ⅱ期研究[5]，评估卡瑞利珠单抗加阿帕替尼（VEGFR2-TKI）联合脂质体紫杉醇和奈达铂一线治疗晚期食管鳞癌的的疗效和安全性。该研究入组了29例患者，结果显示ORR和DCR分别为73.1％（19/26）和分别为96.2％（25/26）。PFS和OS的数据尚未成熟。最常见的3/4级不良事件是白细胞减少症（21/29，72.4％）和中性粒细胞减少症（15/29，51.7％）。表明卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗可作为无法切除的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗选择。
ASCOGI会议公布了HER-2阳性人群免疫联合靶向及化疗的Ⅱ期研究[6]。研究纳入37例既往未经治疗的Ⅳ期HER-2IHC3+或IHC2+/FISH＞2的食管、食管胃结合部及胃腺癌患者，均接受Pembro（P）/曲妥珠单抗（T）/XELOX治疗，22例患者化疗前接受了1周期的P＋T诱导化疗。在32例可评估患者中，%患者出现了肿瘤退缩，ORR为87%，mPFS11.4月，0S尚未达到。基础研究已显示抗HER-2与免疫检查点抑制剂联合存在协同机制，因此靶向免疫及化疗的联合可能是HER-2阳性食管癌的治疗新选择。在此基础上，扩大样本量的全球多中心随机Ⅲ期KEYNOTE研究正在进行中，结果值得期待。
局部晚期食管癌的治疗
局部晚期食管癌亟需克服的难题为如何提高R0切除率、降低复发率及延长总生存，免疫治疗已经在晚期食管癌二线治疗中显示出优于化疗的效果，将免疫治疗与同步放化疗后序贯手术治疗相结合可能会给局部晚期食管癌患者带来总生存的获益。
年ASCOGI报道了一项纳武利尤单抗联合CRT的预实验结果[7]，该研究共入组16例Ⅱ/Ⅲ期食管癌或胃食管结合部癌患者，2例为食管鳞癌，余为腺癌。给予纳武利尤单抗2周期诱导治疗后，再联合CRT治疗，而后手术，结果为5例病理完全缓解，9例实现病理“降期”，15例在手术事件窗完成手术切除（无延迟），切缘均为R0，目前为止无复发病例。
年ASCO报道了帕博利珠单抗联合放化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌的一项Ⅱ期临床研究[8]，研究共入组28例患者，其中26例接受了手术。结果显示，原发灶的完全缓解率达到46.1％（ypT0），中位OS为27.7个月，18个月和24个月的OS率皆为65.2％；在安全性方面，联合治疗并未增加放化疗以及免疫治疗相关*副作用。
年ASCO报道了PD-L1单抗avelumab联合新辅助放化疗治疗可手术的局部晚期食管腺癌的疗效和安全性[9]。该研究共入组6例患者，5例患者达到R0切除，2例患者达到pCR。无意料之外的手术并发症出现。
另一个PD-L1抑制剂atezolizumab联合CRT的Ⅱ期临床研究也在年ASCO进行了报道[10]。该研究入组39例，共有24例完成全部新辅助治疗。有39％的患者达到pCR，高于CROSS研究中的23％，治疗相关的的irAE可控。
虽然上述4项研究结果有待更大型的随机临床研究进一步确认，但PD-1/PD-L1抗体的引入，将有望改变可切除局部晚期食管癌的综合治疗模式。
对于已经接受新辅助CRT和R0切除术后局部晚期食管腺癌，一项评估durvalumab单抗做为辅助治疗的疗效和安全性的一项Ⅱ期试验在年ASCO报道了初步结果[11]，1年RFS改善至79.2％，高于50％的历史数据。说明在新辅助CRT和R0切除术后durvalumab辅助治疗安全有效，可能是较为理想的治疗方案选择。
靶向治疗
SandorS等ASCO会议中首次报道了一项曲妥珠单抗（T）和帕妥珠单抗（P）在可切除的HER-2+食管腺癌患者新辅助化放疗（nCRT）中应用的可行性研究，年在JCO杂志上发表了最终结果[12]。33例（83％）完成了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的治疗。未观察到意外的不良反应。所有接受手术的患者均达到了R0切除，其中13例（34％）达到pCR。3年PFS和OS分别为72％和71％。基线时HER-2（3+）过表达或生长因子受体结合蛋白7（Grb7）阳性的患者有更好的生存（P=0.）及疗效（P=0.）。提示在食管腺癌患者的新辅助化放疗中添加P和T是可行的。HER2（3+）过表达和Grb7阳性可能分别是预后及疗效预测因子。
根治性同步放化疗的化疗方案
基于RT0G研究结果，PF方案联合同步放疗成为不可切除的局部晚期食管癌的标准治疗方案。然而这一方案的*性较大，且远期预后并不理想。医院赵快乐教授团队领衔的一项前瞻性、多中心Ⅲ期临床试验，对比了顺铂联合氟尿嘧啶（PF）和紫杉醇联合氟尿嘧啶（TF）为基础的同步放化疗方案[13]。该研究入组例食管鳞癌患者，TF组与PF组的中位OS分别为47.6个月和40.3个月，无显著差异。在安全性方面，TF组对比PF组，3级或以上的贫血、血小板减少、厌食、恶心、呕吐和乏力发生率更低，而3级或以上白细胞减少、放射性皮炎、放射性肺炎的发生率更高。
上述研究显示TF方案与PF方案疗效上无差别，以紫杉醇为基础的最佳化疗方案尚不明确，但各个方案的*性谱不同，启示我们临床实践中可根据患者身体状况进行方案选择，实现个体化治疗。
在过去几十年中，食管癌治疗的进展缓慢，在手术可切除的食管癌治疗上，虽然术前同步放化疗结合手术能提升5年生存率，但仍有超过一半的患者在术后有可能复发。在不可手术的局部晚期和转移性食管癌的治疗上更是缺乏有效的治疗手段。年，免疫治疗的快速进展打破了这一僵局，从晚期食管癌的后线推进到二线、一线，乃至局部晚期的围手术期治疗；在用药方案上，也从单药向联合方案探索。这些结果必将彻底改变食管癌尤其是食管鳞癌的治疗现状和临床实践。
总结
参考文献
1.ZengH,ChenW,ZhengR,etal.ChangingcancersurvivalinChinaduring-15:apooledanalysisof17population-basedcancerregistries[J].LancetGlobHealth,,6(5):e-e.
2.KojimaTetal.Pembrolizumabversuschemotherapyassecond-linetherapyforadvancedesophagealcancer:PhaseIIIKEYNOTE-study.GastrointestinalCancersSymposium.Abstract#
3.ESMOPoster#P.
4.ESMO.PosterLBA11.
5.BoZhang,etal.Phase2studyofcamrelizumab(anti-PD-1antibody)