年6月17日，国家药品监督管理局（NMPA）同时批准PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗用于晚期食管癌的二线治疗。卡瑞利珠单抗单药用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。帕博利珠单抗单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。
卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗同为PD-1抑制剂，又同时被NMPA批准用于晚期食管鳞癌患者的二线治疗，但卡瑞利珠单抗却被誉为“中国食管癌患者的特效药”，这是为何？难道仅仅是因为卡瑞利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂？这其中的原因，我们一起来盘一盘。
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中国食管癌发病概况
食管癌是我国高发的恶性肿瘤之一。年中国肿瘤登记年报结果显示，我国年食管癌发病24.6万，发病率为17.87/10万，居恶性肿瘤发病第6位；死亡18.8万例，死亡率为13.68/10万，居恶性肿瘤死亡第4位。我国食管癌发病与死亡约占世界食管癌发病与死亡的半数以上。
在我国，食管癌的发病率和死亡率在40岁之前处于较低水平，自40岁之后快速上升，男女发病率均于80~84岁达到高峰，男性死亡率在80~84岁组达到高峰，女性死亡率在85岁之后达到高峰。40岁以后，男性各年龄段发病率和死亡率均高于女性，农村地区各年龄段发病率和死亡率均高于城市地区。
不同分期食管癌患者，其生存期不一样，如下图所示，除早期食管癌（Tis、Ⅰa、Ⅰb期）以外，早期食管癌与晚期食管癌之间及中晚期食管癌各期别间（Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期）的生存差异均有统计学意义（均P＜0.05）。
不同期别食管癌患者的生存曲线
我国的食管癌极具“中国特色”，与西方国家的食管癌相比，在病因、病理类型、发生发展机制及治疗方法上都存在明显差异。有研究结果显示，我国95.5%的食管癌为鳞癌，大部分(63.6%)位于食管中段。而西方国家约75%为腺癌，基本位于食管下段。我国食管癌的诱因可能为患者受教育程度低、经济社会地位低、生活习惯不良、进食快、喜欢烫食和油炸食品、喜欢吸烟和饮酒。而西方国家食管癌的发生主要与肥胖导致的食管胃返流有关。因此，中西方在食管癌的病理类型和诱因上存在明显差异，这些差异必然会导致治疗方法上的不同。
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卡瑞利珠单抗PK帕博利珠单抗
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比疗效
卡瑞利珠单抗食管癌适应症的获批基于ESCORT多中心III期临床研究。该研究共纳入例既往接受一线化疗失败的晚期/转移性食管鳞癌患者，入组患者按1:1随机分配为卡瑞利珠单抗组（例）和化疗组（例），分别接受卡瑞利珠单抗单药治疗（mg，每2周给药一次）或研究者选择的化疗方案治疗：多西他赛（75mg/m2，每3周给药一次）或伊立替康（mg/m2，每2周给药一次），研究的主要终点为总生存期（OS）。
研究结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗可显著延长患者的中位OS（mOS，8.3个月vs6.2个月，HR=0.71，95%CI为0.57~0.87，P=0.），降低死亡风险近30%，同时卡瑞利珠单抗组患者的客观缓解率是化疗组的3倍（ORR，20.2%vs6.4%），持续缓解时间也更长（DoR，7.4个月vs3.4个月，HR=0.34，95%CI为0.14~0.92）。
帕博利珠单抗获批用于食管癌，是基于KEYNOTE-的研究结果，主要终点是ORR和DoR。该研究纳入了例全身治疗后进展的晚期或转移性鳞状细胞癌食管癌（ESCC）、食管腺癌（EAC）或胃食管连接部SiewertI型腺癌（GEJ）患者，被随机分配帕博利珠单抗mg每3周1次或研究者选择的化疗方案（紫杉醇、多西他赛、伊立替康）。
结果显示，在PD-L1阳性（CPS≥10）的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者中，分别有68例（80%）和72例（88%）的患者分别接受了帕博利珠单抗单药和化疗，两组的中位OS分别为10.3个月和6.7个月（HR=0.64，95%CI:0.46~0.90），中位PFS分别为3.2个月和2.3个月（HR=0.66，95%CI:0.48~0.92），ORR分别为22%和7%，中位应答持续时间分别为9.3个月和7.7个月。
单从ORR来看，卡瑞利珠单抗与帕博利珠单抗都优于化疗，且都比化疗组提高了3倍有余，这一回合两种药物是不分伯仲了。
我们再来看看2个研究入组患者的基线情况。美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分用于评价患者的体能状况，共0～5分6个等级，0分代表体能状况最好，活动能力完全正常；5分代表最差，即死亡；其中，1分表示能自由走动及从事轻体力活动，不能从事重体力活动。如下图所示，在2个研究中，接受帕博利珠单抗治疗的患者ECOG评分为1分的患者占52%，而接受卡瑞利珠单抗治疗的患者ECOG评分为1分者更多，占到80%，基线情况相对更差。从这个角度而言，卡瑞利珠单抗自然是优于帕博利珠单抗。
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比适用范围
从获批食管鳞癌二线治疗适应症来看，选用帕博利珠单抗治疗有一个前提限制，即CPS≥10。而卡瑞利珠单抗在获批时没有任何限制，食管鳞癌全人群适用。
CPS的全称是CombinedPositiveScore，用于衡量表达PD-L1的癌细胞和免疫细胞在两种细胞整体中所占的比例。CPS数值较高的患者，一般更容易从PD-1抑制剂治疗中获益。
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比研究设计
在本文前面介绍我国食管癌发病情况时，我们有提到，我国食管癌具有“中国特色”，在癌症的组织学类型上，中国患者与欧美有着巨大的差异，90%以上的食管癌患者为鳞癌，而欧美国家鳞癌患者的比例只有50%左右。
帕博利珠单抗的KEYNOTE-试验中，来自中国内地的患者只有20%。卡瑞利珠单抗的ESCORT试验，可以说就是为中国患者“量身定制”的，入组的所有患者都是来自中国内地的鳞癌患者。
由于卡瑞利珠单抗在中国食管癌人群中的优异疗效，在《版CSCO食管癌诊疗指南》中，卡瑞利珠单抗更是以1A类证据，作为I级推荐用于晚期食管鳞癌的二线治疗，排在所有二线治疗方案的第一位。
目前，卡瑞利珠单抗是我国自主研发并具有知识产权的人源化PD-1单克隆抗体，自年5月上市以来，已相继获批霍奇金淋巴瘤、晚期肝细胞癌、晚期食管鳞癌和非鳞非小细胞肺癌四个适应症。年7月，NMPA已批准卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗早期或局部晚期三阴性乳腺癌的随机双盲安慰剂对照的III期临床研究。
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鹍远基因相关基因检测
虽然众多免疫抑制剂的开发与研究，让中国晚期食管癌患者看到了更多治疗的希望，但目前不可切除局部晚期食管癌的一线治疗方案仍是以放化疗联合靶向药为主。鹍远基因推出的临床服务检测产品OncoAim?/PlasAim?食管癌个性化用药套餐，利用NGS高通量测序技术，可检测血液和组织样本，一次性检测与食管癌相关的44靶向基因和30个化疗基因，可指导临床化疗与靶向用药，辅助临床医生为食管癌患者制定个性化诊疗方案。
当前，我国食管癌患者5年生存率约30%，早期食管癌术后的5年生存率可达到90%以上，但早期病例的诊断不到临床实际病例的10%。因此，重视对高危人群和高发地区人群的筛查，早期发现和早期治疗，阻断早期食管癌发展成中晚期食管癌，是提高食管癌患者生活质量的根本出路，也是减轻我国医疗负担的长期有效措施。近期，鹍远基因联合复旦大学团队研究的泛癌ctDNA甲基化泛癌早筛技术取得了重要的研究进展，可用1管血同时筛查我国常见的5种癌症，食管癌就在其中。
希望科学家们能在癌症筛查与治疗两方面取得更多亮眼的研究成果，造福更多癌症患者，让“天下无癌”早日成为现实。
参考资料:
[1]年06月19日药品批准证明文件待领取信息发布
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