全球首个免疫一线治疗转移性食管癌的临床研究获得阳性结果；起始免疫治疗当首选"K药"。
年8月19日，美国默沙东公司宣布PD-1抑制剂帕博利珠单抗（国内商品名”可瑞达“）与化疗（顺铂加5-氟尿嘧啶）联用，在一线治疗局部晚期或转移性食管癌患者的关键性3期临床试验KEYNOTE-中达到了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的主要终点;联合治疗方案在各人群中，无论病理组织形态，都显示了比标准化疗具有统计学意义和临床意义的改善。
KEYNOTE-是全球首个检验PD-1免疫检查点抑制剂一线治疗转移性食管癌而获得成功的III期临床研究；继年ASCO-GI大会上首次发布的KEYNOTE-研究结果为食管癌二线治疗带来了颠覆性的变革之后，帕博利珠单抗有望再次改变晚期食管癌治疗的临床实践。
KEYNOTE-研究的具体结果将在今年9月18日-22日的欧洲肿瘤内科学年会上正式发布。在憧憬KEYNOTE-将改变晚期食管癌一线治疗临床实践的同时，我们再来回顾一下正在改变国内二线食管癌治疗临床实践的两个PD-1单抗的临床研究。
帕博利珠单抗（国内俗称”K药“）已于年7月31日在美国获批二线治疗PD-L1表达阳性（CPS≥10）局部晚期或转移性食管鳞癌。今年6月17日我国国家药品监督管理局（NMPA）同时批准包括K药在内的两个PD-1免疫检查点抑制剂用于既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者的治疗，标志着我国食管癌治疗正式迈入免疫治疗时代。
两个PD-1单抗都能改善OS
两个PD-1单抗在国内获批上市是基于高级别的循证医学证据。KEYNOTE-和ESCORT这两个大型随机、对照、开放标签的Ⅲ期研究结果分别显示帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗治疗中国食管癌相比当前的二线化疗方案可带来具有统计学意义的更显著的总生存（OS）获益。
帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗治疗中国食管（鳞）癌相比化疗带来显著OS获益
无论是帕博利珠单抗还是卡瑞利珠单抗，各自OS曲线在2~3个月左右与对照组的曲线开始分开，并随着时间的延长，分离趋势愈加明显；两者治疗食管鳞癌人群12个月的生存率分别为35.7%（化疗组15.3%）和33.7%（化疗组22.3%）。OS获益在PD-L1表达阳性人群中更显著。
帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗治疗PD-L1表达阳性食管（鳞）癌带来的OS获益更显著
帕博利珠单抗治疗PD-L1表达阳性（CPS≥10）的食管癌患者的中位总生存期（OS）达到12.0(6.6~NR）个月，12个月的生存率53%。
卡瑞利珠单抗治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的食管鳞癌，中位OS达到9.2（7.0~11.2）个月，死亡风险降低幅度也达到42%（HR=0.58，95%CI0.42~0.81）。
OS是一个能充分评估患者生存期的终点指标，是在临床研究中评估一个抗肿瘤药物疗效的金标准。两个在国内获批的PD-1单抗都具有高级别的循证医学证据证明单药二线治疗可为局部晚期或转移性食管癌患者带来OS获益，而且在PD-L1表达阳性人群中，OS获益尤其凸显。
"KO"药可带来持久的OS获益
PD-1免疫检查点抑制剂治疗不同实体瘤存在一个疗效“缺陷”，即这类药物在单药治疗时仅对一小部分患者有效，多数情况下的ORR在10%~25%之间。在ESCORT研究中，卡瑞利珠单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为20.2%,其中0.4%（1例）获得完全缓解（CR）。
ESCORT研究中的ORR分析结果
在KEYNOTE-研究的中国人群结果分析中，帕博利珠单抗治疗PD-L1表达阳性（CPS≥10）食管癌的ORR为24.0%，其中8.0%（2例）获得CR。
KEYNOTE-中国亚组人群的ORR分析结果
帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）和纳武利尤单抗（国内俗称“O药”）是最先在全球以及中国应用于临床实践的两个PD-1免疫检查点抑制剂。针对“KO”药治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤的长期随访研究数据显示，“KO”药治疗可以让一部分晚期肿瘤患者获得5年或5年以上的生存，而在这部分“幸运者”中，有很大一部分显示了持久的肿瘤客观缓解。
年ASCO公布的帕博利珠单抗单药治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的KEYNOTE-的5年随访研究结果显示：
ORR为26.4%（例)，多数应答在治疗开始后不久出现，72%在3个月内即出现应答；
在例出现ORR的患者中，有78例（54%）在中位随访60.6（51.7~77.9）个月时仍然显示肿瘤客观缓解，占据所有幸存人群的78%。
在年美国癌症研究者协会（AACR）大会上，纳武利尤单抗二线治疗鳞和非鳞NSCLC的Checkmate-/的Ⅲ期临床研究公布了随访4年的研究分析结果。结果显示：
经纳武利尤单抗治疗后出现CR/PR患者的48个月OS率（以起效到OS终点事件）为54%；
在纳武利尤单抗治疗6个月内获得CR/PR的患者较疾病进展（PD）患者在48个月内的死亡风险分别降低82%和48%；
“KO”药的长期随访研究结果展示了这两个药物治疗的一个"神奇"之处，即那些对于治疗有应答的患者有较大的概率可获得持久的OS。
持久的OS获益已成为评估免疫治疗的一个新标准。而“KO”药所积累的高级别循证医学证据让其走在了所有PD-1/PD-L1单抗的最前列。
不同的PD-1/PD-L1也能带来长生存？
“KO药”这两个PD-1单抗的长期随访研究结果是否意味着所有PD-1单抗都可以带来长期生存？
PD-1单抗类药物比小分子化学药物的结构要复杂得多，而且只要在结构上稍有不同，即使靶点一致，它的临床疗效和安全性就可能不一样。这是为什么当前已经在国内获批的6个PD-1单抗药物，每个药都是作为一个新药来批，而不是作为生物类似药来批的原因。
其他PD-1或PD-L1单抗是否也能像“KO药”治疗一样为患者带来持久疗效和长期生存？目前尚不能下结论，因为还缺乏高级别循证医学证据。
那是否意味着如果要让患者活得久，就只有选择“KO药”？
如果完全从循证医学和科学的角度来回答这个问题，答案应该是肯定的。但在临床实践中，情况会更复杂，各类因素，比如经济因素，都会影响医生和患者的最终选择。
在复杂的真实世界，应如何合理全面考虑起始PD-1的选择？
年7月1日，由中国初级卫生保健基金会发起的“生命之钥-肿瘤免疫治疗患者援助项目”开始正式接受符合项目条件的单药用于一线全身治疗失败、PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性食管鳞癌适应证低收入患者申请。符合条件患者在使用2个疗程（共计6周）的帕博利珠单抗注射液后，经基金会审核通过后，可获得2个疗程的援助。
在KEYNOTE-研究中，对于那些获得ORR的患者，帕博利珠单抗中位起效时间在8周左右。“生命之钥-肿瘤免疫治疗患者援助项目”采用2+2（共12周的疗程）的设计降低了患者起始使用帕博利珠单抗的经济负担，而且更重要的是它可以通过最低的患者经济支出来“换取”一些重要的信息，以帮助医生预判患者是否能通过PD-1治疗获得长期生存。
既然并非所有患者都能从PD-1单抗中获益，那何不让患者先从一个拥有高级别循证医学证据证明可以为一部分患者带来持久疗效、长期生存、长期使用安全的PD-1单抗开始，来启程免疫治疗之旅呢？
KEYNOTE-研究的阳性结果无疑也为食管癌免疫起始治疗首选K药带来了进一步的高级别循证医学证据，让医生和患者在开始免疫治疗时更加胸有成竹。
责任编辑：Linda排版编辑：DD预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇