目的：与强度调制放射疗法（IMRT）相比，质子束疗法（PBT）的剂量学优势是否可转化为改善的临床结果尚不清楚。这项随机试验比较了这两种治疗食道癌的总*性负担（TTB）和无进展生存期（PFS）
方法：该IIB期临床试验将患者随机分为PBT或IMRT（50.4Gy），按组织学，可切除性，诱导化疗和分期进行分层。预先指定的主要终点是TTB和PFS。TTB是11个不同的不良事件（AE）的综合评分，包括手术患者的常见*性以及术后并发症（POC），量化了治疗后1年内发生的AE严重程度。该试验使用贝叶斯组序贯设计进行，三项计划内分析的预期收益率分别为33％，50％和67％（针对随访进行了调整）。
结果：该试验（从年4月开始）于年3月激活NRGGI后被批准进行闭合和分析，该试验发生在计划中的67％中期分析之前。总共随机分配了例患者（72例IMRT，73PBT），可评估例患者（61例IMRT，46PBT）。中位随访时间为44.1个月。51例患者（30IMRT，21PBT）进行了食管切除术;PBT的被动散射率为80％.IMT的后平均TBT比PBT（17.4;10.5-25.0）高2.3倍（39.9;95％最高后密度间隔，26.2-54.9）。IMRT（19.1;7.3-32.3）的平均POC得分是PBT（2.5;0.3-5.2）的7.6倍。与IMRT相比，TTB的PBT的后验概率为0.，在67％的中期分析中，超过了0.的试验终止边界。3年PFS率（50.8％v51.2％）和3年总生存率（44.5％v44.5％）相似。结论对于局部晚期食管癌，与IMRT相比，PBT降低了AE的风险和严重性，同时维持了相似的PFS。
引言：
对于局部晚期食管癌（EC）的多模式治疗可能会引起重大的发病率，例如心肺事件，表现为术后并发症（POC）或同时放化疗后的晚期*性反应（CRT）。尽管三维保形RT（3DCRT）是EC的标准RT技术，但更新的技术可降低暴露于处于危险中的附近器官的辐射剂量。强度调节RT（IMRT）减少了对正常组织的剂量1,2;根据单一机构和基于人群的数据显示，与3DCRT相比，IMRT可以显着降低心肺发病率或死亡率，3,4IMRT是许多机构的标准。3DCRT和IMRT是基于光子的，而质子束治疗（PBT）是一种利用较重粒子固有的物理特性的更先进的方法。5大量剂量学研究表明，与3DCRT和IMRT相比，PBT具有更好的心肺剂量节约功能。6-11根据回顾性数据可能会降低*性，减少POC和/或改善结果。12-14然而，PBT比基于光子的RT更昂贵，15,16，迄今为止，证据水平不足，证明剂量学PBT的优越性在临床上和经济上都具有有益的益处。这项随机的IIB期试验比较了PBT与IMRT在局部无进展生存率（PFS）方面的有效性和复合*性指数，总*性负担（TTB）的安全性。
方法设计：
本研究是IIB期，单机构，开放标签，无盲，随机试验的局部晚期EC患者。经MDAnderson机构审查委员会和道德委员会批准的该试验方案，在数据补充资料中提供（仅在线）。外部数据安全监控委员会（DSMB）负责监督研究，并以预定的时间间隔评估安全性和有效性终点。年龄≥18岁且Karnofsky评分为60美元（或Zubrod评分为0-2）的患者符合条件，如果他们是新诊断，组织学记录的宫颈/胸腔食道，胃食管交界处或胃card门鳞状细胞癌或腺癌。不可切除和可能切除的病例均允许，如先前的内镜黏膜切除术一样，条件是该病为II-III期且符合接受同时CRT的条件。先前的胸腔照射仅在治疗区域最小/不重叠的情况下是可接受的。如果仅考虑放疗/化疗，则排除患者，尽管在医师同时考虑允许同时进行CRT之前进行诱导化疗。此外，正在接受其他癌症的全身治疗和/或患有活动性转移性疾病（来自任何肿瘤）的患者也没有资格。还要求患者没有临床上不可控制的心肺，肝肾，胃肠道或血液系统疾病。这些不限于以下情况：登记后3个月内没有心肌梗塞；症状性充血性心力衰竭，不稳定型心绞痛或心律不齐（不受植入式电子设备控制）；以及任何活动性不受控制的感染。在入组前，对患者进行了病史/体格检查，血清实验室检查，正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）成像，肺功能检查以及食管胃十二指肠镜检查（EGD）和/或内窥镜超声检查（EUS）。
随机分配：
患者通过Pocock-Simon方法17被MD安德森癌症中心生物统计学系随机屏蔽（1：1），没有掩盖，以平衡四个因素：诱导化疗（是或者否），潜在可切除性（是或者否），分期（I-IIvIII）和组织学（鳞状细胞或者腺癌）。值得注意的是，最初将年龄（65岁至65岁）作为分层因素，但由于PBT部门拒绝保险而招募了名患者，于年10月将其删除。
程序：
随机分配后，所有患者均接受同步化疗（肿瘤内科医师的药剂/时间表）自由裁量权）和RT（每天28次细分为50.4Gy）。CRT完成后4至6周用PET/CT成像和EGD/EUS进行分期。有资格进行食管切除术的患者在CRT完成后8-10周或在认为从CRT相关*性中临床恢复后接受了切除。确定性CRT/食管切除术完成后，没有计划进行其他治疗，患者每3-4个月接受血清实验室检查和随访PET/CT或对比增强CT成像。肿瘤复发/进展的后续治疗由治疗肿瘤医师决定。RT详细信息在研究方案中（数据补充）。简短的3维或4维体积成像用于RT计划。PBT是作为被动散射或扫描束技术和IMRT作为静态束流器或容积弧技术而提供的。目标包括总肿瘤体积（GTV），颅尾4厘米和radial骨1厘米。除严重累及的淋巴管外，还根据原发肿瘤的位置进行了选择性淋巴结照射。治疗计划是个性化的，包括射束方向，以使心肺系统和肝脏在保持对脊髓的耐受性极限的同时，尽可能接受最低剂量。实施图像引导的RT，将每日正交千伏X射线骨对准与原始模拟X射线照片进行比较。对于IMRT，每周一次的锥形束CT扫描也有助于设置验证，而接受PBT的患者则无法使用此功能。在接受CRT的同时对所有患者进行每周*性评估。
结果：
预先确定的主要终点是TTB和PFS。后者定义为从入组到肿瘤复发（任意定位）或死亡之日的时间，以较早发生者为准。TTB终点（数据补充）综合了EC患者在接受或不接受手术的CRT后可能经历的多种不良事件（AE）的累积严重程度（包括CRT相关事件和POC）。18具体来说，TTB定义为13可能出现11种明显的不良事件（在术后30天测量7种POC，在随机分配后12个月测量6种潜在的复发*性）。这些事件的严重程度由“不良事件通用术语标准”（版本4.0（CTCAEv4.0），所需的干预类型或二进制发生情况）定义，具体取决于特定的*性。出于量化目的，将数字权重（0-）分配给了每种*性的每个等级的严重性（或发生率）。这些权重是由放射，医学和外科肿瘤学家的多学科小组在试验开始之前得出的。数值列举了患者在试验中记录到的每种*性（及其严重性水平）对患者的医疗危害的相对感知程度。每位患者的TTB计算为所有经历的*性的综合评分。统计分析方法，试验设计和严重性体重诱发过程已在其他地方详细介绍了。
预先规定的次要目标包括对医生指定的*性的描述，如CTCAEv4.0所定义。使用欧洲生活质量五维五级（EQ-5D-5L）调查表评估了患者报告的生活质量（QOL），其中包括EuroQol算法指数和视觉模拟量表（VAS）。在基线，RT期间每周以及随访时间点测量QOL。得分0代表死亡（或最差的感知健康），得分1代表完美（最佳）健康。其他次要终点是总体生存期（OS），定义为因任何原因从入组到死亡的时间，以及手术患者的病理反应。另外，评估其程度对于放射线诱导的免疫抑制，通过比较注册时（基线），CRT期间每周，CRT完成后1个月以及此后每3-4个月的绝对淋巴细胞计数来评估淋巴细胞减少。最后，还进行了队列之间的事后剂量分析，以更好地评估每只手臂的心肺剂量。
统计分析：
该试验是使用贝叶斯群序设计进行的，该序列设计具有比传统的双变量群序设计更大的统计能力，并且需要较小的样本量。该设计提供了更高的可能性，即可以正确地得出结论，认为一种模式要比另一种模式具有更高的TTB/PFS，因此由于出于道德方面的考虑，可以更快地停止应计。在存在显着的TTB/PFS差异的情况下继续招募。作为此设计的一部分，当预期临床信息的33％，50％和67％（患者应计，针对预期的以下因素进行调整后）时，应进行三项中期分析：最多）（最终患者入组一年后进行第四次分析，如果适用）。在每次中期分析中，计算一种方法的平均TTB/PFS优于另一种方法的后验概率，并将其与预定的中期停止边界进行比较。如果前者大于其他方法，则必须进行急停，如果两个端点的结果均不确定，则继续进行注册，直到进行下一个计划的分析为止。该试验的设计提供了至少83％的功效，可检测到平均TTB降低50％，同时将其假阳性率控制在《2％，平均样本量为名患者。该设计还具有89％的功效，可检测到2.0的PFS危险比，同时将其假阳性率控制在《4％，平均样本量为名患者。选择顺序停止边界以控制I型家庭错误，误差为7％。
使用标准摘要统计信息（平均值，中位数，标准差和范围）以及每种特定AE和POC的发生率。臂间TTB的比较是通过使用BRugs软件包的OpenBUGSv3实施的后计算来进行的。20作为平均计划外的分析，添加了平均样本TBT和平均POC严重性的两样本t检验。通过Kaplan-Meier方法21评估了PFS/OS，并通过分层对数秩检验对队列之间进行了比较。次要分析包括Cox比例风险回归以评估TTB和PFS之间的关联和一致性并说明基线预后特征，以及逻辑回归以评估治疗组的病理反应率。22ToanalyzeQOL，EQ5D-5L指数和VAS得分进行了比较在基线（放疗前），放疗期间，从放疗结束至放疗后1个月，放疗后从1至3个月以及放疗后3个月，使用广义线性混合模型对每个间隔进行嵌套，每个患者内嵌套多个EQ-5D-5L评分（绝对评分和变化23）其他调整后的模型包括年龄和合并症作为协变量，并通过接受手术进行分层。敏感性分析还测试了纵向混合效应增长曲线模型，比较了随机分组。
结果：
该试验于年4月3日开始，在计划进行67％的中期分析之前，于年3月11日激活NRG-GI试验之前，已被DSMB批准进行封闭和分析。停业时并于年5月27日锁定数据，随机分配了例患者（72IMRT，73PBT），其中例（61IMRT，46PBT）可评估（图1）。对于无价值PBT患者，大多数（27人中的22人;81％）由于拒绝提供保险而无法评估，因此已按照IMRT的规定进行治疗。对于IMRT组，大多数不可评估性（11个中的7个；63％）归因于要求PBT的患者。表1列出了研究人群的基线特征，数据补充资料显示了所有随机分配患者的详细信息以及手术状态。除2例患者外（均在PBT组），所有患者均完成了并行CRT。坏死性筋膜炎导致一名病人在2个分数后死亡。另一例患者接受了6次无AE的治疗，但由于参加了另一项临床试验而退出研究。在其余患者中，有7例接受了50.4Gy（范围：41.4-48.7Gy；4例IMRT，3例PBT）。80％的PBT队列接受了被动散射治疗。化学疗法的中位数为5个伤害等级（IMRT为2-6个周期，PBT为3-6个周期）。大多数患者接受氟尿嘧啶和卡培他滨含紫杉烷（59;55％），卡铂与紫杉烷（23;22％）或氟尿嘧啶与奥沙利铂（20;19％）。CRT完成后，有51例患者（30例IMRT，21例PBT）分别在中位70（IMRT）和76（PBT）天接受了切除术（P=0.55）。手术结果在数据补充中列出。最常用的手术技术是Ivor-Lewis食管切除术，除2例（每组1例）外，其余患者的手术切缘均阴性。除1名患者（IMRT臂内）外，所有其他患者均在诊断时可能可切除（P=.99），而在诊断时有44名潜在可切除的患者未接受手术（27IMRT，17PBT；P=.55）。病理完全缓解率无差异（两组均为29％-30％；P=0.60）。术后住院中位时间为8天（机器人伤害）（P=.48），但IMRT的平均长度为13天，PBT的平均长度为8天（P=0.06）。对于数据锁定时的TTB的初步分析，PBT的平均TTB低于IMRT的后验概率为0.，这超过了试验设计在67％的中期分析时的终止边界0.（数据补充）。图2A以图形方式显示了按治疗组和手术分层的主要结果，以及在52周的监测期内每位患者的累积TTB。图2B显示了每位患者双手均获得的13种单独*性的严重性。与PBT（17.4;10.5-25.0;数据增补）相比，IMRT的后平均TTB高2.3倍（39.9;95％最高后密度间隔26.2-54.9）。在评估手术人群时，IMRT（19.1;7.3-32.3）的平均POC评分比PBT（2.5;0.3-5.2;数据补充）高。计划外的经常性测试分别比较和.02的臂突P值之间的TTB和POC分数。数据补充列出了两个患者的患者水平TTB摘要。表2列出了这两个队列所定义的协议*性和POC。PBT组在心肺*性和POC方面的数字更少。最明显的数字差异是房颤，无症状渗出液，低度放射性肺炎，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和重新插管。对于完成CRT的患者，IMRT组共进行了3次5级事件。一名患者在手术后47天因ARDS，肺炎和持续性心房颤动死亡。两名未接受手术的患者在完成CRT后分别因肺栓塞和心肌梗塞死亡，分别死亡12天和15天。数据补充清单列出了*性；可能是由于单一*性的相对较低的发生率，可能是由于单一*性的相对较低的发生率，因此个体AE没有统计学上的明显差异。
中位随访44.1个月，IMRT的3年PFS率为44.5％（95％CI，31.3％至56.9％），PBT为44.5％（95％CI，28.8％至59.1％）。中位数分别为18.1个月（95％CI，未达到10.0个月）v28.5个月（95％CI，未达到7.1个月；P=0.70；图3A；数据补充）。与IMRT相比，PBT降低PFS的后验概率为0.58，未能达到统计学意义。IMRT和PBT的中位OS分别为73.6个月（95％CI，未达到24.4个月）和42.1个月（95％CI，达到14.5个月达标）。3年OS率分别为50.8％（95％CI，36.2％至63.6％）v51.2％（95％CI，34.8％至65.4％;P=0.60;图3B）。分层切除和敏感性分析（数据补充）时，非显着差异仍然存在。
QOL评估的结果列在表3中。EQ-5D5L指数和VAS评分在两组之间，总体上，或在RT期间/之后（或在数据补充中列出的调整后）之间没有差异。在调整年龄/合并症，通过手术分层或使用混合效果生长曲线模型纵向建模后，他们也没有差异。分析基线的生活质量下降程度时，两组之间没有差异（数据补充）。对接受手术进行分层时，也没有明显的QOL差异（数据补充）。对淋巴细胞减少症的评估（数据补充）显示，绝对淋巴细胞计数与基线（1,IMRTv1,PBT；P=.67）和诱导化疗后相似（n=10）。然而，在CRT期间，IMRT组的计数显着下降（在2至5周的所有时间点P均为.05），这对应于4级淋巴细胞减少的发生率较高（33％vs14％）。第4周，第5周的52％对27％；P均为.05）。
事后剂量分析（数据增补）显示，IMRT和PBT组之间的GTV（46.1v44.8cm3;P=0.95）和计划目标体积（PTV;.2v.1cm3;P=0.68）分别相等，但是PBT向GTV（52.6v52.3Gy;P=.）和PTV（52.4v52.1Gy;P=.02）的平均剂量显着增加。PBT产生的总肺参数剂量显着降低（V5，41.4％v19.7％；V20，13.6％v8.4％；平均肺剂量，8.4v4.8Gy；所有P均为.）以及心脏平均剂量（19.8v11.3Gy;P，.）和肝脏（12.1v2.4Gy;P，.），但最大脊髓剂量相似（38.4v38.3Gy;P=.47）。
讨论：
到目前为止，尚不清楚PBT的剂量学优势是否能为局部晚期EC患者带来临床益处。在此随机试验的基础上，PBT产生的TTB明显低于IMRT，但PFS和QOL相似。这提供了第一个已知的证据，支持PBT在肿瘤治疗中的效用，并建议与ECRT相似的ECRT与EC人群相比，PBTi的临床安全性更高。武器之间的TTB差异似乎是由*性和POC共同驱动的，但后者可能会在更大程度上影响它。这一观点支持回顾性数据，表明PBT输送的积分剂量较低，可以减少食管切除术后的伤口和心肺事件。这些研究的第一个研究表明，使用更先进的放射技术，更有利的肺部剂量测定可以使PBT/IMRT与3DCRT相比改善肺部并发症。其次，减少了术后并发症的数量和严重程度，从而缩短了术后时间PBT住院治疗。尽管外科手术方法由肿瘤外科医师决定，但这反映了临床实践，并允许相对广泛地应用该方法。该审判的结果。此外，特别值得注意的是，由于该试验是在大流量的三级医疗手术中心进行的，因此队列之间的POC差异尤为明显。因此，在数量较少的机构中，POC差异甚至会更加明显。TTB是一个独特的终点，对EC患者具有特殊的用途。尽管在大多数试验中，更常见的是评估每种*性级别具有相同权重的各个CTCAE定义的*性的表格率，而不考虑随着时间的推移而发生的复发事件，但是专门创建了TTB来评估整个癌症旅程中的总患者体验，并考虑了累积可能在52周内发生的不良事件，其加权措施反映了*性的严重程度或等级。TTB使该试验同时适用于手术患者和非手术患者，因此可能扩大了针对多种EC人群的PBT降低*性方法的效用。此外，TTB是一个具有经济意义的端点，旨在解决付款人和经济系统对PBT成本效益的担忧。由于不良事件的管理导致医疗成本的提高，因此，在这种情况下，TTB的减少可能会提高PBT的成本效益。这尤其重要，因为22PBT由于拒绝保险，患者无法继续研究，占最初随机分组接受PBT的人群的30％（n=73）和未开始进行方案治疗的PBT人群的81％（n=27）。
尽管QOL是另一个影响成本效益的重要结果，但这两个部门的QOL相似（尽管TTB和POC有所不同）可能由几个原因来解释。首先，EQ-5D-5L工具适用于一般功能，而不是特定的目标部位/症状，因此，无法从这些数据中确定更多疾病特定的QOL。其次，在对年龄和合并症进行调整之后，IMRT组中基线QOL升高的趋势并不显着。第三，该试验无法检测组之间的QOL差异。第四，基线QOL反应率相对较低。这些结果表明，尽管本文的队列之间仍然存在QOL，但它不能排除可能未发现的现场特定QOL的细微差异。
据称，PBT的PFS/OS获益与PBT降低4级淋巴减少症的整体剂量要比IMRT更好，后者在整个胸腔内的通量放射剂量大得多。尽管在IMRT组中4级淋巴结清泻率高于RT的发生率，回顾性证据与相关性相关4使用OS27时，这还没有在生存结果中产生差异。尽管这似乎与回顾性证据相反，回顾性证据显示与基于光子的技术相比，PBT的PFS和OS更高，迄今为止，尚无关于生存终点的结论。为了进一步确定放射线诱导的免疫抑制与疾病特异性结局之间的关系，将需要对该试验的患者进行更多随访，并分析NRG-GI的较大人群中的这种关系。在全球范围内构建第一代PBT设施时，唯一可用的技术是被动分散PBT。现在，更多当代中心使用强度调制的PBT（IMPT），与被动散射的PBT相比，它提供了增强的剂量保形性，类似于光子IMRT和3DCRT之间的关系。另外，尽管本文中的绝大多数患者经历了被动分散的PBT，但臂之间的TTB差异仍然明显。使用IMPT可以使差异更加明显，而且早期报告的IMPT在E中的使用也很有希望。
该试验存在局限性，值得讨论。首先，尽管本文进行了强有力的统计评估，但相对较小的样本量和较长的累积时间可能需要更大的合作组研究（例如NRG-GI）进行进一步的验证。其次，TTB不是经过验证的终点；尽管组间存在差异，但类似的QOL（包括较低的基线缓解率）可能会高估其临床重要性。然而，与更有效的单方面*性终点不同，TTB独特地同时涵盖了多个事件的严重性。上面也提到了QOL中平衡的潜在原因。第三，如上所述，这些结果未必可以推断到较小的数量和/或社区设施。与PBT相关的*性降低的程度可能与特定机构中特定患者引起的基线*性水平有关。第四，尽管这些发现可能暗示3DCRT不应再成为EC的标准技术，但此处缺乏a3DCRT臂使这一争论变得困难。最后，不能完全排除由于拒绝PBT保险或患者要求接受PBT而造成的选择偏见。但是，这些可能会对PBT产生负面影响（例如，IMRT部门的统计更佳的Zubrod绩效状态）；换句话说，预计可能会有较差结果的老年患者也更有可能接受PBT。NRG-GI可以通过在随机分配之前要求保险批准来进一步解决这些问题。总而言之，据我们所知，该试验提供了第一个已知的随机证据，支持PBT在肿瘤治疗中的应用。与IMRT相比，用于新辅助或确定性治疗局部晚期EC的PBT产生的*性较低，POC减少，因此TTB降低，但PFS相似。
附图：
图1：试用资料，CRT，放化疗；IMRT，调强放射治疗；PBT，质子束治疗。
表1.患者，肿瘤和治疗特征
表1.患者，肿瘤和治疗特征（续）
图2.质子束治疗和调强放射治疗组的总*性负担，（A）按手术状态分层，（B）两组中个别*性的严重性。不良事件，不良事件；AFIB，心房颤动；AL，吻合口漏；ARDS，急性呼吸窘迫综合征；MI，心肌梗塞；PEF，心包积液；PEM，肺栓塞；PLE，胸腔积液；PNA，肺炎；术后，术后；RI，呼吸功能不全；RP，放射性肺炎；SAFIB，外科房颤。SPNA，手术性肺炎；ST，中风。
表2.协议定义的*性和术后并发症
图3.质子束治疗（PBT）和调强放射治疗（IMRT）臂之间的Kaplan-Meier（A）无进展生存期（PFS）和（B）总生存期（OS）曲线。
表3.生活质量分析
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇