维生素D与胃肠道疾病
马卫宁洪建国（上海交通医院儿科）
《医学研究杂志》，43(12)：-
维生素D又称钙化醇，是一种脂溶性维生素，主要来自食物和日光紫外线照射。维生素D的许多生物学功能都是通过维生素D受体（VDR）介导调节靶基因转录实现的，而机体的每个细胞和组织均含有VDR，包括脑、心脏、胰腺、皮肤和胃肠道等。因此维生素D缺乏与多种疾病的发生有关。
一、维生素D代谢及作用
25羟维生素D[25-(OH)D]是循环中主要的维生素D代谢物。25-(OH)D基本上是无生物活性的，但其半衰期较长，使得它成为评估维生素D水平的最佳指标。25-(OH)D经肾脏中的羟化酶羟化为具有生物活性的维生素D代谢物-1,25-(OH)2D。维生素D的生物效应由细胞内特异的VDRs介导，它是一种核受体超家族成员，广泛分布于呼吸道、骨骼、小肠等组织或器官中。首先，游离的1,25-(OH)2D以弥散方式进入细胞后，可迅速转移至核内，与VDRs结合并引起VDRs构象变化和磷酸化，并与共激活因子如类视*醇X受体结合形成异二聚体，再与靶基因启动子区域的维生素D反应元结合，促进靶基因的转录与翻译过程，进而实现其生物学功能。
维生素D除了在钙磷内稳态中起着关键的内分泌作用外，维生素D还参与宿主防御、炎症、免疫调节和修复等一系列病理生理过程。大量研究显示，维生素D不足与炎症性肠病、腹泻等胃肠道疾病相关。此外，维生素D还可以抑制恶性肿瘤细胞的增生、分化，促进肿瘤细胞凋亡，对胸部、结肠、前列腺癌的发生起到保护作用。有研究发现，补充维生素D和钙可以降低绝经后妇女的患癌风险。
二、维生素D与炎症性肠病
炎症性肠病（inflammatoryboweldiseases，IBDs）是病因未明的免疫性、慢性、复发性肠道性疾病的总称，包括克罗恩病（Crohn’sdisease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）。遗传易感性和环境因素（包括吸烟、感染、服用非甾体类抗炎药、口服避孕药等）以及微生物环境相互作用，共同引起IBDs。其可能的致病因素包括肠黏膜T细胞介导的免疫应答失调，肠道黏膜屏障功能受损，核苷酸结合寡聚化结构域2（nucleotide-bindingoligomerizationdomaincontaining2，NOD2）不足。最近一项研究发现，1,25-(OH)2D是NOD2表达的直接诱导物，这说明维生素D不足或缺乏是CD发生的一个关键因素。
大量流行病学研究发现，IBDs发生率与纬度相关，纬度越高的地方，发生率就越高，例如北美洲和北欧。另有报道称，季节变化可引发和加重IBDs，如UC发病高峰在12月份，CD复发高峰在秋季和冬季。这可能是由于日照时间短，导致生成的维生素D不足的缘故。EI-Matary等对60例新诊断的IBDs患儿（39名CD患者，21名UC患者）行25-(OH)D检测，结果显示CD组患儿66.7±27.3nmol/L、UC组56.9±22nmol/L、对照组81.71±15.4nmol/L，CD组、UC组与健康对照组相比差异有统计学意义（P=0.04），说明IBDs患者维生素D水平较健康人降低。Ulitsky等对例IBD患者（名CD和名UC）进行回顾性队列研究，发现49.8％的IBDs患者维生素D缺乏，CD、UC患者维生素D缺乏的比例分别为45.6％、50.9％。Fu等对60例UC患者和50例CD患者进行前瞻性研究显示，所有患者中39％发生维生素D缺乏，UC和CD维生素D缺乏发生率分别为36.7％、42.5％。不仅IBDs患者的维生素D水平低，而且还与患者的IBDs严重性相关。Ulitsky等研究发现维生素D缺乏患者与CD活动性相关（回归系数1.07，95％CI：0.43～1.71）。Fu等研究结果显示CD严重程度与维生素D水平趋向于负相关。另有研究显示，补充维生素D对IL-10敲除（IL-10KnockOut）动物模型合并维生素D缺乏引起的IBDs有治疗作用。
虽然维生素D缺乏已在IBD患者中有所描述，同时维生素D确实在IBD发病机制中起到一定作用，但是维生素D缺乏是IBD所引起的，亦或者是IBD发病的诱因至今未明。维生素D与IBD之间的关系仍需进一步研究。
三、维生素D与大肠癌
大肠癌（colorectalcancer，CRC）是常见的消化道恶性肿瘤，发生率仅次于胃癌和食道癌。全球每年新发大肠癌病人高达万，每年大约有60万人死于大肠癌。据美国癌症协会统计，年新发结肠癌10.3万人，新发直肠癌4万人。年Garland等首次提出维生素D不足可能与大肠癌的高发生率相关的假设。
有大量研究显示维生素D的水平与大肠癌患病风险呈负相关。最近Zgaga等对人（例大肠癌患者和例正常人）进行研究发现患病组维生素D水平低于对照组。年一项包含例结肠癌和例直肠癌患者的Meta分析显示，增加维生素D水平可以降低大肠癌发生率。Yin等对例患者分析发现，提高维生素D20ng/ml，可以降低结肠癌风险59％、直肠癌风险22％。以上均说明维生素D水平不足与大肠癌发生率相关。而确立因果关系的金标准是双盲、安慰剂对照、随机干预实验。大量的研究均证实维生素D与大肠癌发生风险之间的关系，但是仍需进行样本量大、随访时间长的双盲、安慰剂对照、随机干预实验加以佐证。
四、维生素D与胃癌
胃癌是第4大最常见的恶性肿瘤，尽管这些年其发生率和病死率有所下降，但仍高居癌症导致死亡的第2位因素，尤其是在东亚的一些国家，如日本和中国。日本、中国等每年新发病例高达80人/10万人。胃癌5年生存率仅为10％～21％。许多因素可以引发胃癌，如高盐饮食、烤肉、幽门螺杆菌感染等。既往的研究显示，低水平的维生素D与胃癌的发生率增加相关；而高水平维生素D可以降低胃癌的发生率。
近期一些研究发现维生素D具有抗癌的作用。Park等研究显示给予维生素D类似物可以增加细胞周期中G0/G1期的细胞数，同时可以减少S期和G2/M期的细胞数，这说明维生素D可以有效抑制细胞周期进程。Pan等给予未分化HGC-27腺瘤细胞维生素D处理，发现早期腺瘤细胞凋亡率从1.03％升至5.87％，后期凋亡率从1.46％升至5.55％，证明维生素D可以引起胃癌细胞的凋亡。
此外，维生素D水平还可以评估胃癌患者的预后。Ren等对例胃癌患者进行血清学维生素D水平和预后相关性研究，结果显示高水平组5年生存率为57.8％，而低水平组5年生存率为43％；高水平组和低水平组的平均生存时间分别为67.3个月和54个月。结果提示高水平维生素D可以提高肿瘤患者生存时间。
五、维生素D与其他胃肠道疾病
胃炎是胃黏膜炎症的统称，是胃肠道常见病，可分为急性和慢性两类。按病因可分为自身免疫性胃炎、幽门螺杆菌胃炎等。Antico等对62例自身免疫性胃炎、21例幽门螺杆菌胃炎、54例非特异性胃炎、例健康者和例门诊患者进行维生素D水平检测，结果发现自身免疫性胃炎及幽门螺杆菌胃炎患者维生素D水平低于非特异性胃炎患者、健康者及门诊患者。
胃肠炎通常因微生物感染引起，也可因化学*物或药品导致。典型临床表现为腹泻、恶心、呕吐及腹痛。有研究发现维生素D缺乏者，胃肠炎发生率较高。Thornton等对名5～12岁儿童进行跟踪调查发现，维生素D缺乏（50nmol/L）儿童的腹泻、呕吐发生率高于维生素D充足（≥75nmol/L）儿童，并且维生素D缺乏儿童出现腹泻、呕吐的时间是维生素D充足儿童的两倍。可能是维生素D缺乏通过影响感染易感性来增加胃肠炎发生率。
六、展望
大量研究显示，维生素D缺乏与许多胃肠道疾病有关。然而维生素D不足与胃肠道疾病的发病机制尚未阐明，而且维生素D的临床价值还有待进一步研究。但维生素D作为一种新发现的免疫调节剂，同时具有抑制恶性肿瘤细胞的增殖、分化，促进凋亡的作用，既能达到预防和治疗疾病的目的，又不会产生全身性的免疫抑制作用，所以有理由相信随着维生素D与胃肠道疾病相关性的深入研究，胃肠道疾病的发病机制进一步阐明，临床应用价值的进一步明确，以及维生素D新型类似物的研制开发，维生素D及其类似物有望应用于临床，为疾病的治疗和预防提供新的方法。
（来源：本文由南京大成医药整理编辑）
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