以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗的成功，为肿瘤领域注入新的活力，同时也为食管癌的治疗突破带来了新的契机。回顾即将过去的年，免疫治疗在晚期食管癌二线乃至一线治疗中的应用进行诸多有益探索，KEYNOTE-、Attraction-3、ESCORT等研究数据的发布引发广泛热烈讨论。其中，完全在我国食管癌患者人群中开展的ESCORT研究得到令人振奋的数据，单药应用我国自主研发的卡瑞利珠单抗二线治疗晚期食管鳞癌客观缓解率（ORR）及总生存期（OS）均优于化疗，且安全性可控。
值此年末岁初之际，为更好迎接即将到来的年，助力食管癌诊治水平再上新高，本报特别邀请来自天津医院的王平教授和庞青松主任从疾病诊治现状出发，从研究进展等方面进行梳理，分享实际经验并展望免疫治疗未来发展方向。
专家简介
食管癌东西方差异不容忽视，中国学者开展多方位研究王平教授介绍道，我国是食管癌大国，患病人数占全球一半以上，病理类型以鳞癌为主，病因与饮酒吸烟有密切关系；而在欧美，食管癌发病率低，多见于食管和胃交界部，且病理类型以腺癌为主。值得一提的是，随着环境和生活质量各方面因素变迁，我国食管癌病理类型分布有明显改变，从过去高、中分化为主向现在中、低分化发展，恶性程度相对更高。
综上，由于基因型、饮食习惯等差异，食管癌发病在不同人种间存在很大的差异，国外的研究数据不足以指导我国的食管癌临床实践，中国食管癌需要中国研究、中国患者、中国数据。当前，国内食管癌领域的各方面研究包括外科、内科、放疗等均取得长足进步，相比欧美国家更加丰富。
放疗联合免疫安全性可控，有望为食管癌治疗带来新的突破过去20年来，食管癌领域缺乏有效的内科治疗手段，5年生存率未见明显提升，仍停留在20%左右。令人欣喜的是，免疫治疗在晚期食管癌的应用逐步成熟且取得了鼓舞人心的效果，然而免疫单药治疗疗效往往差强人意，联合用药的方案应运而生，是当前研究的热点和发展方向。
众所周知，放疗在食管癌综合治疗中发挥重要作用，然而食管癌放疗范围较大、剂量较高，具体治疗时需考虑对肺部、心脏乃至骨髓等正常器官组织的影响。因此，临床普遍对于放疗联合免疫治疗方案的安全性和可行性持谨慎态度。
庞青松主医院开展的卡瑞利珠单抗联合放疗治疗局部晚期食管鳞癌的单臂探索性I期研究，自年7月正式启动至年1月完成入组，20例可评价的病例数据表明，患者对放疗联合免疫治疗耐受性较好，3级及以上*副反应发生率与单纯放疗相当。反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）的不良反应可控，未发生在重要脏器或管腔，且RCCEP的发生与疗效成正相关，通常伴随后期治疗结束而消失。庞主任表示，放疗联合免疫治疗方案的安全性总体是可控的，然而在具体临床实践过程中仍有诸多细节需要注意，晚期食管癌患者的营养评估和干预管控非常重要，一旦出现不良反应症状需要及时处理。
王平教授补充道，从机制角度来看，放疗影响免疫应答的各个环节，包括促进释放肿瘤抗原、增强抗原呈递作用、促进T细胞迁移和浸润到肿瘤局部、杀伤肿瘤细胞等，因此放疗联合免疫治疗是一个非常好的结合，两者发挥协同作用可能具有更高的应答率，以及延长患者生存获益的巨大潜力。未来，要想使放疗联合免疫治疗在食管癌治疗中发挥更好的疗效，其优势人群有待进一步筛选，且还需要进行更多的临床试验进行验证。目前，卡瑞利珠单抗联合同步放化疗的I期研究已经在年5月完成入组，初步分析安全性良好，患者完全缓解率高，临床疗效尚需进一步随访观察。
免疫治疗时机前移大势所趋，一线联合应用或可提高获益第15届世界食管疾病大会（OESO国际大会）期间，首个中国食管鳞癌（ESCC）样本量最大的随机、III期临床研究（ESCORT研究）以口头报告的形式亮相国际。研究数据表明，卡瑞利珠单抗治疗组与研究者选择化疗组对比，可显著延长肿瘤预后金标准OS（mOS为8.3个月对6.2个月；HR=0.71；P=0.），降低死亡风险29%，同时还获得更优的客观缓解率和缓解持续时间。
ESCORT研究显示，卡瑞利珠单抗相比化疗可显著延长患者中位OS达2.1个月，然而2.1个月的OS延长仍远远不能满足临床所需，如何更大幅度发挥免疫治疗优势、提高治愈率从而惠及更多患者，是临床医生面临且亟待解决的难题。对此，庞青松主任坦言，早在年就已萌生将免疫治疗时机前移的初步想法，晚期食管鳞癌患者往往伴有贫血、营养不良、肾衰竭等合并症，早期应用时患者一般状况更好，免疫治疗可能更容易起效乃至达到根治效果。
王平教授同样表示，将免疫治疗前移至一线应用是非常值得探索的方向。年数项食管癌一线同步放（化）疗联合免疫治疗的III期临床研究陆续开展，如帕博利珠单抗、替雷利珠单抗等，此外卡瑞利珠单抗相关研究也正在积极推进中，免疫联合治疗的理念得到广泛认可，期待未来数据发表进一步优化临床决策。
ESCORT研究详情ESCORT研究是一项随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗（SHR-）对比研究者选择化疗用于一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性。研究所纳入的患者按1:1随机分配为两组，分别接受卡瑞利珠单抗单药治疗（mg，每2周给药一次)或研究者选择的化疗方案治疗：多西他赛(75mg/m2，每3周给药一次)或伊立替康(mg/m2，每2周给药一次)。研究的主要终点为OS。
研究共纳入例患者。分析结果显示，与化疗（n=例）相比，卡瑞利珠单抗（n=例）可显著延长患者的中位OS[mOS，8.3个月对6.2个月，风险比（HR）=0.71，95%CI为0.57~0.87，P=0.]，降低死亡风险近30%，同时卡瑞利珠单抗组患者的客观缓解率更高(20.2%对6.4%)，持续缓解时间更长（7.4个月对3.4个月，HR=0.34，95%CI为0.14~0.92）。在安全性方面，卡瑞利珠单抗的耐受性良好，安全、可控。卡瑞利珠单抗组≥3级药物相关不良事件（TRAE）发生率仅为化疗组的1/2(19.3%对39.5%)。
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中国医学论坛报社晨曦
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