阿斯利康和第一三共公司（DaiichiSankyo）的Enhertu（曲妥珠单抗deruxtecan）在美国已获准用于治疗患有局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌的成年患者，先前基于曲妥珠单抗的治疗方案。
胃癌是全球第五大最常见的癌症，也是癌症死亡的第三大原因。年，全球约有万新确诊病例，超过76.8万例死亡。在美国，胃癌最常被诊断为晚期，只有大约5％的患者存活超过五年[1，2]。大约五分之一的胃癌是HER2阳性[3]。
食品药品监督管理局（FDA）的批准基于在日本和韩国进行的DESTINY-Gastric01II期随机试验的积极结果。在该试验中，Enhertu证明了在至少两次或以上进展的晚期胃癌或GEJ腺癌患者中，总生存期（OS）和客观应答率（ORR）与化学疗法（伊立替康或紫杉醇）相比有统计学意义和临床意义的改善以前的其他治疗方案包括曲妥珠单抗加氟嘧啶和铂基化疗方案[4]。
美国得克萨斯州达拉斯市贝勒大学医学中心免疫学教研室主任RonanKelly博士说：“患有转移性HER2阳性胃癌的患者一线治疗后的病情发展历来面临不良后果，包括对治疗的反应低和疾病进展快。该批准标志着HER2导向药物首次证明在转移环境中进行初始治疗后与化疗相比具有明显的生存改善，并且有可能成为该患者群体的新治疗标准。”
肿瘤学业务部执行副总裁DaveFredrickson表示：“今天对Enhertu的批准代表了十年来针对HER2阳性转移性胃癌患者批准的首个HER2定向药物。DESTINY-Gastric01试验的结果凸显了改变临床实践的潜力，与化疗相比，Enhertu的生存率提高了41％，响应率高出三倍以上。我们很高兴将此重要药物带给美国更多的患者和医生。”
第一三共肿瘤学研究与开发执行副总裁兼全球负责人AntoineYver说：Enhertu是首个在美国获得批准用于治疗转移性胃癌患者的抗体药物偶联物，代表着在治疗这种难治性疾病方面的重大进展。
在DESTINY-Gastric01试验的预先指定的中期分析中，与化学疗法治疗的患者相比，接受Enhertu治疗的患者的死亡风险降低了41％（基于0.59的风险比
；95％的置信区间
[CI]0.39-0.88；p=0.），中位OS分别为12.5个月和8.4个月[3]。经独立的中央评价评估的确诊ORR是主要疗效结果。结果显示，接受Enhertu治疗的患者（n=）的确诊ORR为40.5％，而接受化疗治疗的患者（n=62）的ORR为11.3％。Enhertu治疗的患者的总缓解率为7.9％，部分缓解率为32.5％，而化疗患者的完全缓解率为0％，部分缓解率为11.3％[4]。
Enhertu的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，而化疗为3.5个月（HR=0.47；95％CI0.31-0.71）。此外，Enhertu显示中位反应持续时间（DoR）为11.3个月，而化疗为3.9个月[4]。试验结果已在年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上发表，并发表在《新英格兰医学杂志》上[5]。
在DESTINY-Gastric01试验中，接受Enhertu（n=）治疗的患者，最常见的不良反应包括实验室异常，其严重程度为贫血，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，淋巴细胞减少，血小板减少症，恶心，任何级别（大于或等于20％），食欲下降，天冬氨酸转氨酶增加，疲劳，血液碱性磷酸酶增加，丙氨酸氨基转移酶增加，腹泻，低血钾，呕吐，便秘，血液胆红素，发热和脱发增加。间质性肺疾病或肺炎发生在10％的患者中[4]。
这是继未批准或已转移的HER2阳性不可切除或转移性成年乳腺癌患者的加速批准之后，在美国接受Enhertu的第二种适应症，这些患者在基于DESTINY-Breast01的转移性环境中接受了两种或更多种基于抗HER2的先前治疗方案试用。
Enhertu是以前授予优先审核，突破疗法名称（BTD）在HER2阳性转移性胃癌和孤儿药通过美国FDA胃癌。正在进行另外两个II期试验，DESTINY-Gastric02和DESTINY-Gastric03，以进一步评估Enhertu对HER2阳性转移性胃癌患者的治疗。
DESTINY-Gastric01
DESTINY-Gastric01是一项II期，开放标签，多中心，随机对照试验，测试了Enhertu（6.4mg/kg）的安全性和疗效与研究者在来自日本和日本南部的主要患者中选择的化疗方法患有HER2阳性（定义为IHC3+或IHC2+/ISH+），局部晚期或转移性胃癌或GEJ腺癌的韩国，这些患者在至少两种或两种以上先前的治疗方案（包括曲妥珠单抗加氟嘧啶和铂类化疗联合方案）上进展。患者（n=）被随机以2：1的比例接受Enhertu或医师选择的化学疗法（紫杉醇或伊立替康单药治疗）。患者接受治疗Enhertu6.4mg/kg，每三周一次的化疗。主要疗效结局指标为通过独立的中央评估评估的ORR和OS。其他疗效指标是PFS和DoR[4]。
Enhertu
Enhertu（曲妥珠单抗deruxtecan；fam-trastuzuabderuxtecan-nxki在美国）是HER2导向的抗体药物偶联物（ADC）。它是DaiichiSankyo肿瘤学产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的程序。
ADC是靶向的癌症药物，其通过连接至与单克隆抗体结合的接头的接头向癌细胞传递细胞*性化学疗法（“有效载荷”），该单克隆抗体与癌细胞上表达的特定靶标结合。Enhertu由人源化抗HER2IgG1单克隆抗体组成，该抗体具有与曲妥珠单抗相同的氨基酸序列，并通过基于四肽的可裂解连接子连接至拓扑异构酶I抑制剂有效载荷。
Enhertu（5.4mg/kg）已在美国获得加速批准，并在日本通过有条件的早期批准系统获得批准，用于治疗已接受过两次或两次以上抗肿瘤治疗的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者。基于DESTINY-Breast01试验的转移环境中基于HER2的治疗方案。除美国外，日本还批准了Enhertu（6.4mg/kg）用于根据DESTINY-Gastric01试验在化疗后进展的HER2阳性不可切除的晚期或复发性胃癌患者。
第一三共的合作
第一三共和阿斯利康（AstraZeneca）于年3月进行了全球合作，以共同开发和商业化Enhertu（一种由HER2定向的ADC），并于年7月将datopotamabderuxtecan（一种由TROP2定向的ADC）进行商业化，但在日本第一三共保留的地区除外专有权。第一三共负责Enhertu和datopotamabderuxtecan的制造和供应。
阿斯利康在胃肠道癌症中的应用
阿斯利康有一项广泛的开发计划，用于治疗涵盖多种肿瘤类型和疾病阶段的几种药物中的胃肠道（GI）癌症。到年，胃肠道癌症总计代表了超过万例新癌症病例，导致超过万例死亡。6在该计划中，公司致力于改善胃癌，肝癌，食道癌，胰腺癌和结肠直肠癌的预后。
阿斯利康在肿瘤学上
具有悠久的传统，并提供快速增长的新药产品组合，这些新药具有改变患者生活和公司未来的潜力。在年至年之间推出了七种新药，并且正在开发广泛的小分子和生物制剂产品，公司致力于推动肿瘤学发展，成为阿斯利康专注于肺癌，卵巢癌，乳腺癌和血液癌的主要增长动力。通过利用六个科学平台的力量-免疫肿瘤学，肿瘤驱动程序和抗药性，DNA损伤反应，抗体药物结合物，表观遗传学和细胞疗法-并支持个性化组合的开发，阿斯利康有重新定义癌症治疗和治疗的愿景。有一天，消除癌症作为死亡原因。
参考文献
1.CureaF.G,etal.CurrentTargetedTherapiesinHER2-PositiveGastricAdenocarcinoma.CancerBiotherapyRadiopharmaceuticals.;32(10).
2.AmericanCancerSociety.StomachCancer:EarlyDetection,Diagnosis,andStaging.Availableat:
