信迪利单抗联合化疗治疗进展期食管癌PFS [复制链接]

食管癌是世界第6位恶性肿瘤死亡原因，半数患者初诊时已有远处转移。晚期患者的治疗选择有限且后线治疗疗效欠佳。免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂的兴起为患者带来了新的希望，国内外指南均已将其写入治疗推荐。现报告一例经免疫检查点抑制剂治疗的晚期食管癌病例，与读者分享。

基本情况

患者，男，67岁，主诉因“进食哽咽1年余，进食呛咳半月余”就诊我院，伴体重轻度下降。既往高血压病史，药物控制良好，吸烟饮酒史，已戒20余年，无肿瘤家族史。年9月曾就诊于外院，胃镜检查发现食管胸中段占位，活检病理显示为鳞癌。就诊我院后体格检查ECOG评分1分，听力减退，余未见明显异常。胸部CT：食管胸中段占位，纵隔、双肺门多发肿大、融合淋巴结，临近纵隔结构侵犯不除外。PET-CT：食管中上段管壁增厚伴高代谢，符合鳞癌表现。气管食管沟右旁及纵隔多发转移淋巴结，警惕食管纵隔瘘。胃镜检查提示中下段食管癌，上段食管-气管瘘并感染。活检病理：（中段食管肿物）中分化鳞状细胞癌，大部分为鳞状上皮原位癌，（距门齿23cm瘘口）可见细菌菌团。IHC：EGFR（3+）,PD-1（免疫细胞+10%）,PD-L1（-）,VEGF（-）,MLH1（+）,MSH2（+）,MSH6（+）,PMS2（+）。血常规、生化及肿瘤标志物未见明显异常。患者最终诊断为食管中下段中分化鳞状细胞癌（cTxN+M0），纵隔淋巴结转移，食管气管瘘，PD-1（免疫细胞+10%），pMMR。

患者基线、2周期及4周期疗效评估

治疗经过

年10月10日行胃镜下营养管置入，年10月15日始给予第1周期PTX（紫杉醇）+DDP（顺铂）方案化疗，1周期治疗后患者及家属强烈要求加用抗PD-1治疗，遂于第2~4周期给予3个周期的PTX+DDP+帕博利珠单抗治疗，耐受尚可。治疗2个周期后复查胃镜显示，距门齿28~35cm溃疡型肿物，较前明显好转，距门齿29cm、32cm可见食管瘘口，未见出血及脓性分泌物。CT复查提示纵隔淋巴结较前缩小，综合评效部分缓解（PR）。治疗3个周期后复查胃镜显示，距门齿29~35cm肿物，中央可见溃疡，肿瘤较前次胃镜相比显著缩小。反复注入盐水无呛咳，遂拔除胃肠营养管。第5周期治疗，考虑患者4周期治疗后复查疗效维持PR，且食管气管瘘口愈合，结合患者既往存在听力减退，遂年1月22日第5周期调整治疗方案为单药PTX+帕博利珠单抗治疗1周期。年2月14日第6周期因经济原因，与患者及家属讨论后换用国产信迪利单抗单药维持治疗，第1次信迪利单抗单药治疗后出现一过性心肌酶升高（CKIU/L，CK-MB57IU/L），心电图提示T波改变，无自觉不适，后于心内科专科就诊完善24小时动态心电图监测（Holter）及超声心动图（UCG）均未见明显异常，在密切监测CK、CK-MB、cTnI的基础上继续信迪利单抗单药维持治疗，心脏相关指标未再出现异常，现患者无进展生存（至今）已11个月。

点评专家：医院曹彦硕教授

食管癌发病率在世界范围为第7位，死亡率则位于第6位。中国是食管癌高发国家，发病率与死亡率均占世界的一半以上。与欧洲及北美的食管癌病理类型多为腺癌不同，超过90%的中国食管癌为鳞癌。目前临床治疗主要包括手术、化疗、放疗和靶向治疗。大约一半患者在临床诊断时即有远处转移，因此放化疗已成为晚期食管癌的标准治疗。然而，无论是食管鳞状细胞癌还是食管腺癌对传统治疗具有内在抗药性，一线化疗治疗反应有限，靶向药物在食管癌治疗中的应用非常有限，迫切需要新的治疗方法改善食管癌预后。免疫治疗给其他瘤种带来革命性的治疗变化，食管癌免疫治疗虽然起步较晚，但也取得了中规中矩的成绩。

KEYNOTE-是一项多队列ⅠB期研究，旨在评估PD-L1阳性晚期实体肿瘤帕博利珠单抗治疗的安全性和总有效率。23例PD-L1阳性进展期食管癌，其中食管鳞癌17例，腺癌5例，粘液表皮样癌1例，帕博利珠单抗治疗2年或至疾病进展或出现无法耐受*性。结果显示，总有效率30%，5例食管鳞癌和2例食管腺癌均为部分缓解，另有2例为疾病稳定。

KEYNOTE-是一项Ⅱ期研究，纳入例晚期食管癌患者，帕博利珠单抗治疗达2年或至疾病进展或出现无法耐受*性。结果显示，总有效率9.9%，均为部分缓解，中位总生存（OS）为5.8个月，6个月和12个月的OS率分别为49%和28%，43例肿瘤较基线减小，这一结果优于传统二线治疗结果。该研究还发现，PD-L1阴性患者亦可能获益于帕博利珠单抗治疗，有效性与组织学特征无关。

KEYNOTE-是Ⅲ期研究，旨在比较帕博利珠单抗和化疗二线治疗晚期食管癌的疗效。结果显示，帕博利珠单抗可以改善总生存，且具有更好的安全性，因此帕博利珠单抗成为PD-L1阳性（CPS≥10）食管鳞癌二线标准治疗。目前Ⅲ期KEYNOTE-研究正在评估帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管癌的作用。

ATTRACTION-2是一项随机双盲Ⅲ期研究，旨在评估纳武利尤单抗对化疗难治性胃和胃食管交界癌的疗效和安全性，结果表明，二线及二线以上化疗耐药且未进行PD-L1表达选择的患者，纳武利尤单抗治疗后具有显著临床获益。另一项纳武利尤单抗治疗难治性食管鳞癌的研究显示，总的有效率为11/64，中位总生存为10.8个月，无进展生存为2.9个月，安全性可控。

鉴于以上研究结果，目前NCCN指南和中国CSCO指南均推荐免疫检查点抑制剂单药可用于食管癌二线及后续治疗。目前虽缺少免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗食管癌的确凿证据，但本例患者经过免疫检查点抑制剂治疗后有明显的临床获益，无进展生存达11个月之久，且仍在继续治疗中，这表明免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗进展期食管癌具有很大潜能。

这例患者并非MSI-H/dMMR，也不符合CPS≥10或≥1，但治疗却有获益，这与一系列免疫治疗研究中观察到的现象相吻合，即免疫治疗疗效预测指标阴性患者并非完全对免疫治疗无反应，因此发现更好的预测指标或是联合多个指标进行预测，可能会筛选出更多免疫治疗获益的人群。本例患者有吸烟饮酒史，而吸烟饮酒是明确的食管癌高危因素，其导致肿瘤发生的主要机制之一就是诱发基因突变，基因突变意味着可能有新抗原的产生，这可能也是该患者获益于免疫治疗的原因。此外本例患者免疫组化中PD-1阳性10%，有研究表明，PD-1阳性反应了T细胞的活化，因此亦可能是该患者免疫治疗获益的原因。

本例患者较为特殊之处在于免疫检查点抑制剂的使用分为两部分，第一部分年10月15日至年2月14日共4个月时间，采用帕博利珠单抗与化疗联合治疗4个疗程和1疗程单独化疗，第二部分年2月14日至今共7个月，信迪利单抗单药维持治疗。信迪利单抗是国产PD-1抗体，临床前研究显示，在0.1~10mg/kg剂量浓度范围内，呈剂量依赖性抑制肿瘤生长，抗肿瘤活性优于同剂量水平（10mg/Kg）的纳武利尤单抗。ⅠA期实体瘤受试者研究显示，信迪利单抗的外周血CD3+T细胞表面PD-1占位率≥95%，高于纳武利尤单抗。信迪利单抗的安全性总结报告显示，该药的耐受性良好，29.4%的受试者发生免疫相关不良事件，其中3~4级发生率只有3.2%，与同类产品相比较非常低。从本例患者可以明确显示，化疗联合帕博利珠单抗治疗病情获得缓解后，通过信迪利单抗的维持治疗，病情持续无进展至今已超过7个月，充分显示信迪利单抗具有良好的抗肿瘤作用，而且患者耐受性非常好，无明确*副反应发生。虽然只是一例个案，但更多的偶然预示着必然。目前正在开展信迪利单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的临床研究，期待该临床研究尽早得出令人满意的结果。

医院消化肿瘤内科主治医师中国临床肿瘤学会(CSCO)翻译小组核心成员美国临床肿瘤学会(ASCO)会员中国临床肿瘤学会(CSCO)会员中国胃肠肿瘤临床研究协作组(CGOG)会员