食管癌质子束治疗的临床结果：日本多中心回顾性研究
医院放疗科翟畅
医院放疗科王*
食管癌是日本癌症相关死亡的第七大常见原因。随着社会老龄化，食管癌老年患者数量正在增加。年，日本39.1％的食管癌患者年龄≥70岁，鳞状细胞癌占食管癌总数的90.5％。
对于可手术的食管癌患者，手术仍然是治疗的主要选择。在日本，61.9％的人接受了手术治疗。根据JCOG研究，术前化疗+手术是日本可手术食管癌的标准治疗选择。然而，肿瘤放射治疗学组随后的报告显示放化疗（CRT）已成为保持食管完整性的重要替代方案。此外放化疗也是不可手术食管癌的重要治疗手段。在年，24.0％的食管癌患者将放化疗作为一线治疗。
质子束治疗（PBT）是一种新的放射治疗技术。在-年间，全球有超过,名患者接受了粒子治疗，约88％的患者接受了质子束治疗。在日本，超过名患者在年接受了质子束治疗。联合或不联合化疗的食管癌质子治疗的数量正在增加，但其安全性和有效性的数据有限。在这项多中心研究中，我们回顾性评估了质子束治疗食管癌的有效性和安全性。
年1月至年12月，从日本4个质子束治疗中心的数据库中回顾性收集新诊断为食管癌并接受过质子治疗的患者，无论其是否接受化疗。所有患者均进行内窥镜，食管造影，CT和PET-CT检查以评估食管癌的临床分期（UICC第8版）。因为质子束治疗的照射野受限，允许前期应用光子放疗进行预防性淋巴结照射（ENI）。
质子束治疗剂量按相对生物学效应（RBE）乘以1.1来计算。由于每个中心均使用1.8-2.2Gy，因此质子束治疗对食管癌的作用与生物有效剂量（BED）相当。根据10Gy的α/β比值生成线性二次模型来计算BED，BEDGy（RBE）=总剂量×（1+分次剂量/10）。
共名患者符合纳入标准。其中90例（44.1％）患者为不可手术切除。中位BED10为87.2Gy（范围：67.2-96.1Gy）。在四个质子治疗中心观察到治疗方法间的差异（ENI的范围是基于食管癌病变部位和机构的治疗选择决定的）。如果可能的话，质子束治疗的同时或治疗后给予2-4个周期的化疗。最常用的化疗方案是顺铂+5-氟尿嘧啶，第二种常用方案为奈达铂+5-氟尿嘧啶。
共81例患者死亡，其中60例死于食管癌，21例死于其他原因（包括4例食管癌治疗后新发癌症患者）。3和5年总生存率分别为66.7％和56.3％（图1A）。其中I，II，III和IV期患者的5年OS率分别为79.3％，66.3％，43.2％和28.3％（图1B）。在单因素分析中，年龄≥70岁，身体状况1-3分，肿瘤不可切除状态，T3-4期，N1-3期，III-IV期，以及锁骨上淋巴结转移是OS的影响因素。多因素分析显示身体状况1-3分，肿瘤不可切除状态和T3-4期是OS的独立影响因素（表2）。
15例患者出现淋巴结转移，包括野内和野外淋巴结转移;17例发生远处转移;66例出现局部复发。3年和5年的局部控制（LC）率分别为70.2%和64.4％。在单因素分析中，肿瘤不可切除状态，T3-4期，N1-3期和III-IV期是局部控制率的影响因素。多因素分析显示肿瘤不可切除状态是局部控制率的唯一影响因素。
治疗未出现4级或5级*性反应（表4）。2名接受心包穿刺术（3级心包积液）的患者接受了从双侧锁骨上淋巴结区域到腹腔动脉淋巴结区域选择性淋巴引流区照射（ENI）。8例局部晚期食管癌患者出现食管瘘（T4期6例，T3期2例）。1例3级肺炎需吸氧治疗。
我们的研究包含了全球最多病例数的质子治疗食管癌患者队列。
研究表明，局部晚期食管癌的5年OS为25-37％。在日本，IV期食管癌患者如果不存在远处器官转移也可接受根治性治疗，据报道4年OS为24.4％。本研究的OS高于Jingu等人的研究，虽然OS可能会随随访时间的延长而进一步下降，但这些结果表明质子束在治疗食管癌的方面疗效并不逊色于光子放疗。没有前瞻性研究对质子和光子放疗进行直接的比较。最近一项回顾性研究显示，接受质子束治疗患者的5年OS明显高于未接受质子束治疗的患者（41.6％vs31.6％）。
局部复发率较高是食管癌根治性放疗后的主要问题，既往研究显示34-46％的局部晚期食管癌出现局部复发。本研究虽然包括部分IV期患者，但观察到的局部控制率仍略高于或等于先前研究，这可能归因于本研究中使用的总剂量较高。一些报告显示局部控制率与剂量增加之间存在相关性。食管癌局部复发可降低患者的生活质量，使用质子治疗时增加放疗剂量可能有助于改善局部控制率，特别是对于不能手术的食管癌患者。
在食管癌患者中，心脏*性是放疗后的一个重要问题，有报道6.9-16％的患者在治疗后出现≥3级心包积液。本研究心包积液的发生率低于先前研究，这可能是由于质子束治疗降低了心脏的照射剂量。事实上，出现3级心包积液的患者也接受了光子的ENI照射。Makishima等人报道了接受质子束治疗的患者心脏*性的发生情况，显示≥2级心脏*性的发生率较低（4％对53％）。这些结果表明质子束治疗可以降低心包积液的发生率及放化疗后的不良事件。一项针对心脏相关死亡的大规模人群研究发现，食管癌根治性放疗和年龄是心脏疾病相关死亡的影响因素。虽然在我们的研究中没有发现年龄是OS的一个重要因素，但之前研究结果显示，食管癌根治性放疗增加了老年患者的心脏相关死亡，并降低了OS。在日本，81％的食管癌为胸中下段癌，质子束治疗对于很多患者来说是有益的。由于日本39.1％的食管癌患者年龄≥70岁，应用质子束治疗食管癌以降低心脏*性的发生率是非常有价值的。
我们的结果与先前研究一致，质子束治疗可以减少根治性放疗后肺炎的发生。
本研究存在局限性。首先，本研究大多数为颈胸段食管癌患者，由于日本食管癌的流行病学特征，仅包括1例食管胃结合部癌。在西方国家，食管下1/3段癌和AEG的发病率更常见，因此不太可能在西方国家得到同样的结果。其次，在四个质子束治疗中心观察到治疗差异。然而包括*性在内的大宗临床数据非常重要，也必须进行前瞻性研究以进一步验证其结论。
在食管癌的疗效方面，质子束治疗并不逊色于光子放疗。质子治疗可以降低心肺*性的发生率，可作为食管癌患者的替代治疗方法。
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