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食道癌（Esophagealsquamouscellcarcinoma,ESCC）是常见的消化道肿瘤。中国是食道癌的高发区，每年全球的50%食道癌发生在中国，而其中90%是食道鳞状细胞癌（Esophagealsquamouscellcarcinoma,ESCC）。哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所AdamBass教授早在年确定了SOX2扩增（amplification）是ESCC的基因特征之一，SOX2能够与P63（一种鳞状细胞谱系转录因子）配合调控转录，共同发挥癌基因的作用。SOX2是著名的Yamanakafactor之一，能与Oct3/4,Klf4和Myc一起使成纤维细胞转化成为多能干细胞，而SOX2在正常的食道鳞状细胞中存在，并在食道鳞状细胞的分化过程中起到重要的作用。了解SOX2在正常细胞和癌细胞的分别作用机制，能够为了解ESCC的发生发展，以及治疗提供重要的依据。
年5月10日，AdamBass团队在NatureGenetics期刊上发表了题为ReprogrammingoftheesophagealsquamouscarcinomaepigenomebySOX2promotesADAR1dependence的研究论文，揭示了SOX2调控食道癌表观遗传学并促使食道癌细胞对ADAR1产生依赖。
为了研究SOX2在食道鳞状细胞正常状态的作用，以及扩增的SOX2如何促进肿瘤生成，Adam团队建立了一套小鼠食道同源性类器官（Organoids）系统，包含了正常食道类器官（Normal）、具有Sox2过表达的食道类器官（SC）、具有抑癌基因p53/p16缺失的食道类器官（CPP）和既具有Sox2过表达又具有抑癌基因p53/p16缺失的食道类器官（SCPP）（图1）。
图1
研究人员将不同的类器官注射到免疫缺陷小鼠的皮下和前胃（Forestomach）后，只有SCPP类器官能够形成鳞状细胞癌。对这些类器官进行Sox2ChIP-seq，H3K27acChIP-seq,ATAC-seq和RNA-seq分析发现，与正常食道类器官相比相比，SCPP新增很多Sox2绑定的区域，并且这些区域大多都是染色质新打开区域，并且有升高的H3K27ac的信号，说明Sox2过表达能够和其他的co-factor一起打开染色质并激活基因的转录。研究人员还发现Sox2过表达能够在SCPP类器官中形成“超级增强子”（Super-enhancer）这些Super-enhancer能够激活很多癌基因，例如Sox2绑定在IL6受体基因和Stat3基因的promoter/enhancer上激活他们的转录，导致正常的鳞状细胞恶变。研究人员还发现除了已知的p63是Sox2的伙伴因子外，转录因子Klf5也是Sox2的一个重要的伙伴。Sox2不仅绑定在Klf5的promoter/enhancer上，还形成super-enhancer进一步的激活Klf5的转录。Sox2和Klf5共同调控下游基因。在人类食道鳞状细胞癌细胞系上，也同样验证了Klf5对于其的重要性，敲低ESCC细胞系的Klf5表达能够显著的减慢细胞的生长。
为探寻食道癌治疗的新靶点，研究团队针对Broad研究所Achilles项目（癌症依赖性图谱项目）进行分析发现，Sox2过表达的细胞系均依赖一种双链RNA特异性腺苷脱氨酶Adar1。ESCC和小鼠食道癌类器官模型均验证了这些模型对于Adar1的强烈依赖性。已有的文献表明干扰素信号通路（Interferonpathway）高的细胞更加依赖Adar1来降低IFN水平，研究人员发现Sox2/Klf5不仅能够绑定在那些IFNpathway的关键感受器上，例如：Tmem（Sting）和Mavs上，激活这些基因的转录来提升细胞IFN水平，还能够绑定在内源性逆转录病*（Endogenousretrovirus）上，激活这些ERV的转录，共同提高细胞的IFN，使得Sox2过表达的癌细胞更加依赖于Adar1（图2）。
图2
综上，本文探寻了Sox2在食道鳞癌形成中作用，不仅发现Sox2/Klf5能够激活癌基因的转录表达，还发现Sox2/Klf5能够激活细胞内源性逆转录病*的表达，使得细胞更加依赖Adar1，为食道鳞状细胞癌的靶向治疗提供了新的靶点。
本文的第一作者是哈佛大学医学院/Dana-Farber癌症研究所的吴仲博士、周锦博士和犹他大学Huntsman癌症研究所张晓阳博士。AdamBass教授为本文的通讯作者。
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