学术术前影像引导下的食管癌新辅助放化 [复制链接]

医院放疗科孙晓君武亚晶

医院放疗科王*

医院胸外科刘庆熠

术前影像引导下的食管癌新辅助放化疗疗效评估(PRIDE)：

一项多中心观察性研究

在接受新辅助放化疗（nCRT）的局部进展期食管癌患者的手术切除标本时，有近1/3的患者在组织病理学上表现为病理完全缓解（pCR）。相反，18％的新辅助放化疗患者其原发瘤床中残留的肿瘤细胞超过50％，称为无反应者。因此准确的疗效预测可为病人提供个体化治疗策略，比如在预测为pCR情况下将来可不考虑手术切除，未达到pCR则可进行其他替代新辅助治疗策略。

计算机断层扫描(CT)较好地应用于食管癌的初始分期，尤其是存在远处转移时，但nCRT后的重新分期往往不尽人意(准确率在51%到75%之间)，采用CT评估的新辅助治疗后的术前肿瘤分期往往较晚。

超声内镜检查(EUS)无论有无活检也未取得令人满意的结果。系统回顾指出EUS对评价食管癌nCRT疗效的准确率为低到中度（27-78％）。另一方面，一个包括12项研究的Meta分析表明内镜活组织检查对nCRT后残留原发肿瘤的检测特异性高(91.0%，95%-CI：85.6~94.5%)，但敏感性低(34.5%，95%-CI：26.0~44.1%)。最近发表的preSANO研究报告结果表明与常规活检相比，密集活检对检测残留病灶的敏感性显著提高(从54%[95%-CI：38-70%]提高到74%[95%-CI：64-83%])。

采用18F-FDGPET-CT预测的准确率为76％~85％。一项涵括20项研究的系统综述表明其预测疗效的敏感性为33％~％，特异性为30％~％。

磁共振成像(MRI)最近在食管癌nCRT疗效预测中显示出巨大的潜力，肿瘤近期疗效可以被检测为肿瘤ADC值的增加。在两项探索性研究中，治疗引起的ADC随时间的相对变化（ΔADC）在nCRT过程中表现出对组织病理学反应的高度预测性，仅使用重复的DW-MRI就可以得到ROC曲线下AUC，以识别病理完全缓解者。

动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）的定量参数如转移常数(Ktrans)和血液标准化的钆浓度曲线下的初始面积（AUC）可以被计算出来。在一项研究中，所有pCR者在整个治疗过程中AUC下降25％或更多（ΔAUC），而那些未达到pCR的患者在治疗期间出现了AUC的增加（p=0.）。

还有循环肿瘤细胞和相应的循环肿瘤DNA（ctDNA）也被认为是无创和实时的用于预测食管癌患者预后的生物标志物。由于ctDNA可以从常规外周血样本中检测到，所以ctDNA的检测对于食管癌患者治疗疗效和预后的评估可能是一个有前景的、微创的补充。

PRIDE研究是一项前瞻性的、单臂的、多中心观察性研究，旨在建立一个多模态预测模型，用于预测食管癌对nCRT的组织病理学反应。入组潜在可切除的局部进展期(cT1b-4aN0-3m0)食管或胃食管结合部鳞状细胞癌或腺癌患者，计划共有名（其中腺癌至少名，鳞状细胞癌至少61名）计划接受nCRT，而后进行食管切除术。

预测模型组成的主要形式是从弥散加权磁共振成像（DW-MRI）、动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）和18F-FDGPET-CT扫描中得到定量参数，这些参数将在nCRT之前，期间和之后以固定间隔采集。次要形式包括在3个时间点（在nCRT之前，期间和之后）采集的用于分析循环肿瘤DNA（ctDNA）存在的血液样品，以及在完成nCRT后在原发肿瘤部位和其他可疑食管病变进行密集咬检和对可疑淋巴结在超声内镜检查（EUS）下进行细针穿刺。主要研究终点是pCR预测模型的性能。次要终点包括无进展生存期和总生存期。

新辅助放化疗将按照CROSS方案进行，同步调强放疗（41.4Gy/23次，每周5天），然后在8~10周后进行食管切除术。初步诊断和分期将基于内镜检查，EUS，18F-FDGPET-CT和肿瘤组织病理学活检。

图1为研究方案流程图。患者将接受食管癌的标准诊断检查和分期，包括基线的18F-FDGPET-CT（PET-CTpre）检查和MRI（MRIpre）检查。第二次MRI（MRIper）和18F-FDGPET-CT（PET-CTper）检查将在nCRT的第三周（放疗10-15次之后）进行。第三次MRI(MRIpost)将在nCRT完成6-8周后，且在预定手术日期前2周内进行。第三次18F-FDGPET-CT（PET-CTpost）检查是所有参与中心关心的问题，它与MRIpost在相同的时间内进行。血液样本会在3个时间点获得，即在nCRT之前，期间和之后，以评估循环肿瘤DNA（ctDNA）的存在和变化。此外患者在nCRT完成后且术前2周内，即在PET-CTpost和MRIpost检查后进行选择性内镜检查。手术在nCRT完成后8-10周进行。

食管癌患者虽有标准治疗方法，但对个别患者这些治疗并非完全适用。PRIDE研究在探索能否建立一个可以准确预测患者对nCRT的个体组织病理学反应的多模态影像引导模型。这种模型可以为食管癌患者提供个性化治疗。迄今为止，对这些病理完全缓解者的识别仍缺乏令人满意的诊断方法。因此就生存方面而言，nCRT后的手术切除仍然是最理想的治疗方法。如果PRIDE研究提高了pCR预测的准确性，那么可能会产生一种对食管癌患者有益的新治疗标准。此外对无应答者的准确识别可能会使其受益于其他治疗，如更换新辅助治疗方法，或中止无效治疗。

由于治疗效果在治疗后仍继续生效，既往研究强调了在食管癌nCRT期间和之后的MRI以及PET-CT成像可以作为pCR的预测因子，因此MRIpost和PET-CTpost扫描应尽可能接近组织病理学评估结果（pCR）的时间。此外这也可能避免放射性食管炎引起的假阳性结果，而这种假阳性结果在nCRT后随着时间的推移而减少。因此我们选择的时间点包括nCRT开始前的扫描（MRIpre/PET-CTpre）、nCRT第三周的扫描（MRIper/PET-CTper）以及术前2周内的扫描（MRIpost/PET-CTpost）。某些病人接受的内镜和超声内镜评估，则应在18F-FDGPET-CTpost和MRIpost之后以及手术之前进行。如果保留器官的方法最终在临床实践中应用于预测为完全缓解者，那么内镜下确认无残留肿瘤很可能是必需的。

值得注意的是，荷兰SANO试验和法国ESOSTRATE试验正在探索nCRT后临床完全缓解患者的主动监测策略。对于SANO试验，临床完全缓解是基于18F-FDGPET-CT和至少8次密集活检的结果。与这些试验相反，本研究是在观察性研究中建立一种可以精确预测pCR的影像引导的疗效评估方法，从而无需在临床完全缓解者（cCR）中实施可能对其造成损害的手术而受益于器官保留的方案。如果PRIDE多模态模型可以提高pCR预测的准确性，那么该研究将在精准识别nCRT后达到pCR的食管癌患者中发挥重要价值。

最终，这三项试验的结果合而为一，有些患者可能会受益于个体化的治疗策略，并在未来无需手术。反之亦然，未达到pCR的患者可能会受益于其他新辅助治疗策略，及时中止无效治疗。

来源：CATS分会