食管鳞状细胞癌新辅助化疗后病理缓解者残余病灶分布和复发模式的研究
万欣
王*
医院
对于可手术切除的局晚期食管癌，新辅助化疗（NAC）和新辅助放化疗（NACRT）已被确定为标准治疗方法。尽管经胸食管切除术（TTE）在目前食管癌治疗策略中扮演着重要的角色，但它需要经颈、胸、腹入路，具有较高的破坏性。尽管术后并发症与其对预后的影响一直存在争议，我们还是需要考虑由于TTE术后感染和全身炎症对癌症复发和预后产生的潜在负面影响。
与单纯手术相比，使用卡铂、紫杉醇和41.4Gy放疗的NACRT已被证明能提高食管癌患者的总生存率（OS），因此目前在世界范围内广泛应用。由于接受NACRT治疗的患者可以观察到病理完全缓解（pCR），且预后良好。基于一些接受NACRT治疗的患者可以省略TTE的假设，建议采用观察和等待的方法进行积极的监测。SANO试验中对主动监测的安全性和有效性进行了评估。
虽然在日本NAC后手术已成为标准治疗方法，但在其他国家仍不常见。虽然其缓解率低于NACT，但NAC联合根治性手术和扩大淋巴结清扫的预后与NACRT相当，尤其对于ESCC。由于这种方式的初始治疗中不进行放射治疗，因此在复发的情况下可以通过放化疗（CRT）进行局部治疗以改善预后，并可能增加OS。为了进一步提高ESCC的治疗有效率并比较NAC和NACRT，目前正在进行三臂III期试验（JCOG），以评估顺铂+5-氟尿嘧啶+多西紫杉醇（DCF）治疗或NACRT治疗（使用顺铂加5-氟尿嘧啶（CF）加41.4Gy的放射治疗）对比单独应用CF是否治疗有效率提高。
Kurokawa等人报道，在接受NAC治疗的患者中，病理缓解者表现出更好的长期预后。正是基于这一认识，在本研究中，我们试图研究保留器官方法的潜在指标，包括对NAC治疗有效的患者追加CRT治疗。为了妥善地设计这种前瞻性试验方法，需要仔细评估残余肿瘤细胞的位置，这将有助于确定追加的CRT是否可以消除NAC后的残余病灶。此外，如果在JCOG研究之后pCR率得到提高，则可以在缓解者中采用观察和等待策略作为替代方法。尽管之前有几项研究调查了NAC治疗后残余肿瘤细胞的位置及其与预后的关系，但对于能够安全地保留器官的病例，还没有更精确的统计复发部位的研究。
病人选择
回顾性分析年至年间在Keio医院或日本癌症研医院（JFCR）接受TTE治疗的ESCC患者。分析中包含接受了NAC治疗的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期（不包括cT1N0和cT4b）或Ⅳ期锁骨上淋巴结转移的ESCC患者。患者治疗前均经食管胃十二指肠镜（EGD）和CT检查确定临床分期。术后并发症采用Clavien-dindo分类法进行评估。肿瘤播散的程度采用AJCC第8版TNM分期进行评估。
治疗和随访
采用标准经后纵隔或胸骨后路行右侧开胸和胃重建术。常规清扫伴行双侧喉返神经的纵隔淋巴结和腹腔淋巴结，包括心旁、胃小弯和胃左动脉的淋巴结。如果原发肿瘤位于胸上段食管和胸中段食管之间，还清扫锁骨上淋巴结。根据JCOG研究，每3周共2次CF方案化疗是我们机构的标准术前治疗。当患者被诊断为临界可切除或多发淋巴结转移，考虑应用DCF方案。
病理缓解标准和复发模式
根据日本食管癌分类方案评估术前治疗的病理反应。该分类方案包括5个等级：0级（无肿瘤缓解）、1a级（在不到1/3的肿瘤中观察到坏死或纤维化改变时），1b级（在1/3～2/3的肿瘤中观察到出现坏死或纤维化改变时）、2级（超过2/3的肿瘤坏死或纤维化时）和3级（没有存活的肿瘤细胞时）。
对于术后复发，回顾复发病灶的部位并将其分为远隔或区域性。根据日本食管癌分类法定义区域范围。颈部、食管旁和锁骨上野被划分为区域性淋巴结，腹腔动脉和食管裂孔周围的淋巴结也被划分为区域性淋巴结，包括腹部的膈下淋巴结。腹主动脉周围的淋巴结不属于区域性淋巴结。根据复发的定义，无论淋巴结或病变的数量如何，根据日本食管癌分类，同一站淋巴结区的复发被定义为孤立性复发，因为这些复发是局部的，并且可以被CRT治疗。
患者选择、临床病理因素、病理缓解和NAC耐受性
患者资料见表1。由于cT1N0M0患者未采用NAC作为标准治疗，因此被排除在本研究之外，所以本研究中所有cT1患者的淋巴结转移均为阳性。第I、II、III、IV期患者分别为52例（11%）、例（41%）、例（42%）和28例（6%）。22例锁骨上淋巴结转移患者被诊断为cStage-IV，其中例（94%）接受CF治疗，30例（6%）接受DCF治疗。在病理缓解方面，0级、1a级、1b级、2级和3级患者分别为30例（6%）、例（66%）、68例（14%）、56例（10%）和20例（4%）。病理缓解为0/1a级组和Ib/2/3级组间，NAC治疗无统计学差异。清扫的淋巴结数量和术后并发症是重要的潜在的干扰因素。回顾术后并发症、死亡率和清扫的淋巴结数量，证实两组之间这些参数没有显著差异。
在名NAC方案耐受性良好的患者中，名患者（85%）完成了NAC治疗，因此NAC方案的耐受性在临床实践中得以保证，并可得出令人信服的结论。导致NAC治疗提前终止的不良事件有肾*性（4%）、血液学*性（2%）、肝功能不全（1%）和其他（4%）。18名患者（4%）由于疾病进展未能完成NAC治疗。
生存期、原发性肿瘤病理缓解后的复发模式以及初次复发后的治疗
原发性肿瘤的病理缓解与RFS和OS相关（图1A和B）。值得注意的是，1b级、2级和3级患者与0级患者相比，RFS的HRs（95%CI）分别为0.25（0.13–0.50）、0.17（0.08–0.38）和0.16（0.05–0.54）。我们研究了术后复发部位与病理缓解之间的关系，如图1C所示，发现超过60%的1b级或更高级别的患者（1b级60%；2级67%；3级67%）是单纯的局部复发，而仅有低于25%的0级或1a级患者（0级22%；1a级23%）表现为这种复发模式。远处转移的部位和概率如图2所示。在所有术后复发的患者中，单纯局部复发的患者OS显著改善，而RFS无统计学差异（图3A和B）。复发后的治疗分为CRT、手术、全身化疗和最佳支持治疗。在例术后复发的患者中，例（96%）确定了初治方案。因此，如图3C所示，接受CRT的1b至3级患者的百分比（59%）明显高于0至1a级患者的百分比（12%）。
图1。病理缓解、生存情况和复发模式。A和B：原发肿瘤的病理缓解与RFS和OS显著相关。0级、1a级、1b级、2级和3级患者分别为30例、例、68例、56例和20例。C：局部复发与病理缓解的关系。0级、1a级、1b级、2级和3级患者局部复发率分别为44%、31%、73%、67%和67%。D：区域性孤立性复发与病理缓解的关系。0级、1a级、1b级、2级和3级复发患者的局部复发率分别为22%、23%、60%、67%和67%。图3。复发患者生存分析：比较区域性复发患者与其他形式复发患者的生存情况。A、B组：例术后复发患者中，55例局部复发为单发病灶（单发组）。与其他患者相比，单发组患者的总生存期显著延长（P0.），而两组之间无复发生存率无显著差异。C：复发后的初治详情。在例术后复发患者中，例（96%）明确了术后复发后的初始治疗。1b-3级患者接受CRT的比例（59%）明显高于0-1a级患者（12%）。
残存肿瘤部位与原发肿瘤病理反应
总体来说，在20例（4%）患者中观察到原发肿瘤达pCR（3级）。其中8例（40%）在切除的淋巴结中检测到肿瘤细胞残留。8例患者中有5例（63%）术前诊断为淋巴结阳性。就这些患者的预后而言，1例在原发肿瘤或切取的淋巴结中均未显示肿瘤残存（pT0N0M0），2例pN1病变的患者术后复发。因此我们研究初始肿瘤体积较小的缓解者（1b级或更高级别），如cN0M0患者，是否会显示良好的预后。正如补充图1A～F所示，1b级、2级或3级患者无论是否是cN0M0，预后均显著改善，在cN0M0患者中观察到的89%的5年OS率尤其明显。
本研究显示NAC治疗后病理缓解者的复发主要发生在局部区域，这表明残留的肿瘤细胞倾向于在局部区域保留和生长。在之前的研究中，在13例NACRT后出现pCR并拒绝接受手术的患者中，有12例出现肿瘤复发，随后成功地进行了挽救性食管切除术。这支持了我们的假设，即在病理缓解者中，肿瘤细胞局限于局部区域而不转移到远处器官，并且使用追加CRT治疗方法可以保留器官，能消除肿瘤残留而无远处转移。因此，借助CRT延迟TTE是可行的。另一方面，在目前的分析中，在20例pCR患者中，有8例（40%）在切除的淋巴结中检测到残留的肿瘤细胞。然后，8例患者中有5例（63%）在术前被诊断为淋巴结阳性，说明在NAC后继续进行CRT治疗存在一定的困难。目前我们开始追踪日本全国注册数据，以调查术前病理缓解者可能的病理性淋巴结转移部位，为缓解者NAC治疗后进行序贯CRT治疗提供支持。
到目前为止，还没有研究评估辅助CRT对ESCC患者术前接受NAC患者的疗效。此外，病理缓解者预后良好，疾病复发率低，这可能是不建议在这些人群中进行辅助治疗的另一个原因。正如我们之前所报道的，在术后复发的情况下，接受局部治疗的患者预后更好，而且作为初始治疗，可以接受NAC局部治疗的患者明显多于CRT。为了验证这些结果，我们还收集了首次复发后的治疗情况。在本分析中，超过半数的1b～3级患者接受了CRT治疗，这可能有助于提高人群的总体生存率。与手术切除不同的是，尽管复发肿瘤有邻近器官侵犯，但CRT仍能治疗复发性疾病，这进一步加强了复发后坚持CRT治疗是有益的观点。目前比较NAC和NACRT的III期试验将回答复发后使用CRT治疗是否有助于改善可切除晚期ESCC的生存。
与以往报道的结果一致，本研究中的病理缓解者表现出相对良好的预后。与此相反，原发性肿瘤中的20例pCR患者中，8例在切除标本中表现为淋巴结阳性，3例表现为术后局部淋巴结复发。因此，病理完全缓解者可能存在未检出的残余肿瘤，提示NAC的缓解率有待提高。为了确定肿瘤体积较小（如cN0M0）且对NAC治疗有效的病例是否能杀灭肿瘤，从而成为保留器官的候选者，我们调查了5年的OS率，发现即使观察到术后复发，OS率仍然非常高。作为JCOG研究的试验部分，DCF治疗的pCR率在先前第二阶段研究的基础上有望超过20%。此外，一项纳武单抗联合新辅助CF或DCF治疗局部晚期ESCC的可行性试验目前正在日本进行。当这些试验的结果可用并且有可能达到更高的pCR率时，我们将可以考虑对病理缓解者采用保留器官方法。
目前还没有一项直接比较NAC和NACRT治疗ESCC的研究。在这一点上，在先前的III期试验中，可切除的晚期ESCC患者的NAC-OS率为55%，与其他NACRT患者的OS率相当。考虑到放射治疗比挽救性手术更具耐受性，并且可以广泛应用于术后复发，一旦NAC缓解率得到提高，其作为初始治疗可能更为有益。正在进行的JCOGIII期试验将为这一争论提供答案。此外，考虑到DCF将在不久的将来被接受为标准治疗，在病理缓解者中保留食管的策略可能会变得更加可行。
对于检测残留的肿瘤细胞，EGD和CT是目前的标准手段，并且可以增加其他检查，如正电子发射断层扫描、内窥镜超声或随机活检。然而，30%至40%的残留病灶看起来并不在粘膜层，这给检测带来了挑战。因此，NAC治疗后尚无确定的ESCC临床缓解标准。此外，如当前分析所示，残留的肿瘤细胞可能在淋巴结中发现，而不是在原发性肿瘤。尽管我们可以在局部区域识别出残留的肿瘤细胞，但在手术前不能准确识别病理缓解者的情况下进行器官保留仍然是一个挑战。病理缓解者辅助CRT可能是进一步提高生存率的一种选择。另一方面，我们证实80%以上的病理缓解者即使没有辅助CRT也不会出现术后复发。因此，对所有有病理缓解的患者进行辅助CRT可能是一种过度治疗。此时，辅助治疗的照射野很难确定。总的来说，随着检测病理反应技术的进步，需要一项前瞻性试验来评估个体化治疗（包括保留器官）的安全性和有效性。作为检测微小残留病灶的手段，需要更敏感的方法来精确识别肿瘤细胞。体液活组织检查，评估肿瘤源性无细胞DNA和血液中循环的肿瘤细胞，理论上可以用来准确评估肿瘤负荷，而不论肿瘤细胞的位置如何。通过结合临床影像学和体液活检，我们也许能鉴别出NAC治疗后没有存活肿瘤细胞（分子完全缓解）的食管癌患者。这样的病人可能是保留器官方法的候选者。
本研究有回顾性研究固有不足。然而，对年至年间连续接受NAC和TTE治疗的2个大规模中心的患者进行了回顾，选择偏差最小化。此外，由于在NAC治疗前没有建立预测病理反应的生物标志物，患者的选择不会影响本研究的结果。关于治疗方案，虽然CF和DCF在本研究中是混合的，但在两组缓解者中发现远期疗效是相同的。事实上，CF组和DCF组的2级和3级患者的5年OS率均高于85%。
研究发现NAC后病理有缓解者术后复发多为局部复发，多为孤立性病变，无远处转移，提示通过辅助性CRT等多学科治疗方法的改善，可消除残余肿瘤细胞。随着病理应答检测方法的改进，目前的结果将有助于促进对NAC治疗后有效的ESCC患者采取保留器官的方法。
MatsudaS,KawakuboH,OkamuraA,etal.DistributionofResidualDiseaseandRecurrencePatternsinPathologicalRespondersAfterNeoadjuvantChemotherapyforEsophagealSquamousCellCarcinoma.AnnSurg,.Oct16.doi:10./SLA..
转载请注明出处
动动手指，