背景：晚期食管癌或贲门(EGJ)癌的治疗选择有限。目前对晚期食管癌或贲门癌的一线治疗指南建议使用含铂和氟嘧啶的化疗药物。帕博丽珠单抗在早期治疗的晚期食管癌患者和贲门癌患者中显示出抗肿瘤活性。目的:该实验描述了随机、双盲、安慰剂对照III期keynote研究的设计和原理，将对帕博丽珠单抗联合化疗作为晚期食管癌或贲门癌一线治疗进行研究。
关键词:化疗、食管癌、食管胃交界处癌、胃肠/食管、免疫治疗、PD-1、PD-L1、帕博丽珠单抗、食管鳞癌
食管癌是全球第八大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第六大最常见原因（在年，发病率、死亡率）.各个地区之间的发病率差异很大，年龄标准化的比率从中东和北非的0.%到西太平洋地区的0.%。据估计，年，美国有17,人被诊断患有食管癌，近16,人死于该病。在美国，被诊断为食管癌的患者的5年生存率仅为18％，其不良结果归因于晚期诊断和转移倾向。
大多数食管癌可分为两种主要的组织学亚型：鳞状细胞癌（SCC）和腺癌。鳞状细胞癌是世界范围内最常见的食管癌亚型。然而，在过去的四十年中，西方人群朝着腺癌的发病率增加的方向发生了转变；然而，在过去四十年中，西方人群中腺癌的发病率有所增加。
对于无法切除的晚期或转移性食管或贲门癌患者的治疗选择是有限的。当前关于晚期或转移性疾病一线治疗的指南推荐铂类化疗与氟嘧啶联合应用。尽管欧洲肿瘤医学学会指南建议将单一疗法或最佳支持治疗作为鳞状细胞癌的一线治疗[8]，但在亚洲国家中，铂类双化疗通常在没有随机对照试验证据的支持下使用，其缓解率仅为20–50％[10]。对于在一线治疗中疾病进展的患者，没有共识的二线疗法，尽管多西他赛，紫杉醇，伊利替康可同时用于两种组织学亚型。还研究了靶向剂的有效性。曲妥珠单抗用于胃癌的试验结果表明，曲妥珠单抗联合化疗对HER阳性胃癌或贲门癌患者具有抗肿瘤活性，但对低HER2表达的患者提供有限的生存获益[17]。在两项III期临床试验中，单克隆抗体VEGFR2拮抗剂雷莫昔单抗仅对先前接受过治疗的晚期或转移性胃癌或贲门癌患者有效[18,19]。在这些研究靶向药物的试验中，大多数患者患有胃腺癌。只有17–26％的患者患有贲门癌[17-19]。目前的指南建议将派姆单抗用于微卫星不稳定性高或错配修复不足的肿瘤的二线或后续治疗，以及PD-L1阳性食管和贲门腺癌的三线或后续治疗[8]。食管鳞状细胞癌的证据少于腺癌。含铂化学疗法的缓解率为20–50％，中位总体生存期为8–10个月[20,21]。茶色药物也已作为食管鳞癌患者的一线治疗方法进行了研究，但这些较早的尝试未能证明明显优于单纯的化疗[10,21,22]。因此，仍然非常需要用于晚期或转移性食管癌或贲门癌症一线治疗的新型治疗剂。
KEYNOTE-试验
在此，我们描述了随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段KEYNOTE-研究(临床试验.gov：NCT)的设计和原理，该研究将用于评估帕博丽珠单抗加化疗与安慰剂加化疗作为晚期食管或贲门癌患者的一线治疗的有效性和安全性。
背景及基本原理
帕博丽珠单抗是一种高亲和力、高选择性、人源化的免疫球蛋白G4-κmonoclonal抗体，旨在阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2[23,24]之间的相互作用。帕博丽珠单抗已经证明了强大的，持久的抗肿瘤活性和对几种晚期实体肿瘤的可管理的安全性，并在60个国家批准用于治疗一种或多种晚期癌症。前在Ib期KEYNOTE-试验[25]，II期KEYNOTE-试验[26]和II期KEYNOTE-试验[27]中研究了帕博丽珠单抗在食管癌患者中的抗肿瘤活性和安全性。
KEYNOTE-研究包括23例重度预处理PD-L1阳性晚期食管癌(78%SCC，22%腺癌)患者，他们每2周接受一次10毫克/公斤的帕博丽珠单抗治疗，持续2年。中位随访7个月后，客观缓解率(ORR)为30%(95%CI：13-53%)，7例患者获得证实的部分缓解。按组织学亚型分类，SCC患者ORR为28%（5/18例），腺癌患者ORR为40%(2/5例。最初反应的中位时间为4个月（范围：2-8个月)，反应的中位持续时间为15个月(范围：6至≥26个月）[25]。KEYNOTE-研究包括例先前治疗过的贲门癌（51%)或胃癌(49%）患者，他们每3周静脉注射一次帕博丽珠单抗mg，直到疾病进展。中位随访5.8个月后，客观缓解率为11.6%(95%CI：8-16%)，6例（2.3%)患者获得完全缓解；中位缓解持续时间为8.4个月(范围：≥1.6至≥17.3个月）[26]。KEYNOTE-(ClinicalTrials.gov：NCT)试验是一项开放标签的第二阶段研究，目的是评估帕博丽珠单抗单药治疗晚期腺癌或食管鳞癌或贲门癌晚期Siewert1型腺癌患者的三线治疗。目前试验中的患者每3周用帕博丽珠单抗mg治疗2年。中位随访5.8个月后，客观缓解率为10%(95%CI：5-17%)，12例患者获得证实的部分缓解。在PD-L1阳性患者中，客观缓解率为14%(95%CI：6-25%)，而PD-L1阴性患者ORR为6%(95%CI：2-16%)[27]。
除了KEYNOTE-和KEYNOTE-研究外，另一项临床试验正在进行中，以研究帕博丽珠单抗在食管癌中的疗效和安全性。KEYNOTE-(ClinicalTrials.gov：NCT)是一项随机、开放标签的第三阶段研究，目的是评估pblzdk治疗与医生选择紫杉醇、多西紫杉醇或伊立替康标准治疗晚期腺癌或食管鳞癌或贲门癌晚期Siewert1型腺癌的比较。KEYNOTE-研究最近完成了征聘工作，目前正在进行中。
在KEYNOTE-研究中，在组织学重预处理的晚期食管癌患者中，以及在KEYNOTE-研究中，在预处理的贲门癌患者中，以及对一线晚期食管癌有效治疗方案的持续未满足的需求，证明了有希望的抗肿瘤活性，支持在最近的美国指南中早期采用帕博丽珠单抗作为PD-L1阳性食管和贲门腺癌的推荐三线或随后的治疗[28]以及对以前未治疗的晚期食管癌患者的帕博丽珠单抗的调查。此外，在标准化疗中加入帕博丽珠单抗可能转化为更好的疗效和改善患者的预后。众所周知，当肿瘤细胞[29]被破坏时，铂众所周知，当肿瘤细胞[29]被破坏时，铂盐可以通过产生新抗原来对癌症的进化产生医源性影响，而在食管癌中，这些可能被添加到由常见致癌物质引起的新突变中，如烟草烟雾和酒精*素。由于突变景观可以确定对PD-1阻断的敏感性，这些新抗原的存在可能提高帕博丽珠单抗的有效性并影响肿瘤的回归[31,32]。最后，根据最近由癌症基因组图谱发表的描述异质分子亚类[33]的分子分类数据，很明显，生物标志物分析可以提供信息，以帮助选择最有可能受益于免疫治疗的患者。
研究设计
KEYNOTE-研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段研究（图1）。
符合条件的患者将以1：1的比例随机分配，通过静脉注射（静脉注射）接受帕博丽珠单抗mg或安慰剂（生理盐水。）每3周输注一次(Q3W)，结合化疗。两臂的化疗方案将包括顺铂80mg/m2iv。Q3W（最多六剂）加5-氟尿嘧啶毫克/平方米连续静脉注射。在第1-5天Q3W输注。治疗将继续进行，直到确认的X线进展，不可接受的*性，研究者或患者决定退出，不遵守治疗或试验程序或完成35个周期的帕博丽珠单抗或安慰剂（约2年）。
随机化将使用交互式语音/网络响应系统进行，并将根据地理区域（亚洲与世界其他地区）、组织学(腺癌与SCC)和东方合作肿瘤组(ECOG)的表现状态（0或1)进行分层）。彭布罗利单抗或安慰剂分配将被掩盖给患者和调查人员。
入组标准
合格标准见表1。
简单地说，18岁或18岁以上的男性和女性有资格注册，如果他们有组织学或细胞学确诊的局部晚期不可切除或转移性腺癌或食管鳞癌，或者他们有晚期/转移性Siewert1型贲门腺癌。
计划样本量和研究周期
计划样本量约为例患者。研究于年7月开始，预计研究完成日期为年8月22日。
结果分析和终点
主要终点是无进展生存(PFS)和整体生存(OS)在所有患者和亚组的PD-L1联合阳性评分(CPS)≥10。PFS被定义为从随机化到第一次记录疾病进展的时间，根据固体肿瘤1.1版本(RECISTv1.1)的响应评估标准，由盲目的独立中央审查或任何原因的死亡，以先发生者为准。操作系统被定义为从随机化到从任何原因死亡的时间。次要终点是安全性和耐受性、客观缓解率和响应持续时间。每个RECISTv1.1盲目的独立中央审查和健康相关的生活质量。使用欧洲组织研究和治疗癌症生活质量问卷[EORTCQLQ]核心30项[C30]和食管模块[OES18])评估所有患者和PD-L1CPS患者≥10。探索性终点包括使用EuroQol5D5级(EQ-5D-5L)问卷对公用事业进行表征，并通过盲目的独立中央审查对所有患者和PD-L1CPS患者的每个免疫相关RECIST≥PFS进行评估。其他可能指示帕博丽珠单抗临床反应或耐药性、安全性、药效活性或作用机制的生物标志物也可能被研究。
研究步骤
如果计算机断层扫描是排除的，肿瘤反应和疾病进展将用计算机断层扫描或磁共振成像来评估。初步肿瘤成像将在筛查期间（随机化前21天内)进行）。此后，成像将每9周进行一次（或更多的情况下，如果临床上有提示)，直到疾病进展(随后的成像证实≥在第一次记录疾病进展并经中央审查证实后4周），开始新的抗癌治疗，出组或死亡，以先发生者为主。患者将通过电话随访生存状态，大约每12周，直到死亡，出组或研究结束（以先发生者为准）。
在整个研究期间和治疗结束后30天（严重不良事件90天)将对安全进行监测）。安全分析将包括不良事件的发生率、因果关系和结果；生命体征的变化；以及实验室价值的变化。不良事件将在整个试验和随访期间根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版本进行分级和记录。
患者报告的结果评估(EORTCQLQ-C30、EORTCQLQ-OES18和EQ-5D-5L)将在第1天（给药前、不良事件评估和疾病状态通知）以电子方式进行，在第1至9个周期期间，此后每三个周期进行一次，最长为1年，在治疗停止时和治疗停止后30天。肿瘤PD-L1的表达将通过使用良好的制造实践免疫组织化学检测(PD-L1IHC22C3制药Dx；Agilent技术，CA，美国)来评估)。测量PD-L1为CPS，或PD-L1阳性细胞（肿瘤细胞，淋巴细胞和巨噬细胞）的数量除以肿瘤细胞总数，乘以。探索性生物标志物研究可包括血液和肿瘤样本的遗传、RNA和蛋白质组学分析。
统计
疗效将在意向治疗人群（所有随机分配的患者）中进行评估，并由随机治疗组进行分析。安全将评估所有随机分配的患者谁接受了至少一剂研究药物，并将分析接受的治疗。对PFS和OS的主要假设将通过比较pembrolizumab加化疗和安慰剂加化疗，使用分层对数秩检验来评估。如果控制多重性后，至少有一个主要假设是重要的，则该研究将被认为达到了其主要目标。扎德比率将使用分层Cox比例危害回归来估计。使用相同因素进行随机化的模型(地理区域、组织学和ECOG性能状态)。随着时间的推移，事件率将使用Kaplan-Meier方法进行估计。
计划进行中期分析。外部数据监测委员会将定期审查有效性和安全性结果，以确定研究是否将按照预先规定的标准继续进行。
结论
在IbKEYNOTE-期试验的食管队列中，帕博丽珠单抗显示出良好的抗肿瘤活性，为进一步研究晚期食管癌患者的帕博丽珠单抗提供了支持。目前正在进行的KEYNOTE-试验的初步数据也显示，在先前治疗的食管晚期鳞癌/转移性腺癌或贲门的Siewert1型腺癌患者中，具有很好的抗肿瘤活性。此外，KEYNOTE-研究正在进行中，以研究帕博丽珠单抗治疗先前治疗的晚期食管癌的安全性和有效性。在此，我们描述了KEYNOTE-研究的方法，这是一项正在进行的第三阶段研究，目的是研究帕博丽珠单抗单抗作为晚期食管癌一线治疗的安全性和有效性。这项研究旨在表明，帕博丽珠单抗与化疗的结合将提高单独化疗的有效性，而KEYNOTE-研究的结果将有助于确定免疫治疗在食管癌患者中的作用，食管癌患者的治疗选择有限。此外，本研究的生物标志物数据可能有助于确定影响免疫治疗效果的因素，并有助于选择最有可能受益于帕博丽珠单抗治疗的患者亚群。
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