双膦酸盐是抑制骨吸收的一类药物。人体骨骼组织的主要成分之一是羟磷灰石，双膦酸盐能紧密地吸附在骨骼羟磷灰石的表面而不被降解，通过干扰破骨细胞在骨表面的附着、降低破骨细胞活性、诱导破骨细胞的凋亡等途径，起到抑制骨吸收、减少骨破坏的作用。目前主要用于骨质疏松、恶性肿瘤骨转移及高钙血症等疾病治疗。因此双膦酸盐药物通常使用疗程相对较长，一些远期、罕见的不良反应难以识别。尤其是随着人口老龄化日趋严重，骨质疏松症已成为我国面临的重要公共健康问题，使用的人群将会越来越多，那么高效、安全的使用双膦酸盐药物就显得更加重要了。
双膦酸盐药物代表药物常用口服制剂有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠；静脉用药有唑来膦酸钠、帕米膦酸钠、伊班膦酸钠等。
01口服、静脉用药您选对了吗？若无特定禁忌证，建议口服双膦酸盐类药物作为初始治疗的首选药物，其中阿仑膦酸每周一次最为常用。口服双膦酸盐类药物效果好，费用容易接受且有长期安全性数据。如果患者有口服双膦酸盐类药物的禁忌证（如，贲门失弛缓症，食管狭窄，食管静脉曲张，Barrett食管），对药物治疗不耐受（如重度高钙血症、严重的骨质疏松、变形性骨炎），或无法满足服药要求（如：服药后至少直立30分钟），则建议选择静脉用双膦酸盐。
02口服双膦酸盐药物有讲究，
看看您服对了吗？
1对准时机双膦酸盐类药物应在清晨第一时间空腹单独服用，即未喝水或吃任何食物、药物前空腹服用。这对于保证生物利用度和随后对骨转换的抑制十分重要。服药前不宜喝牛奶及奶制品、橘子汁、咖啡、茶、矿泉水、果汁和含钙的饮料，以免降低药物的吸收率。有研究证明在清晨早餐前第一时间比安排在两餐之间（禁食2小时后）服用利塞膦酸盐，其骨转换标志物的抑制水平更高[1]。
2白开水吞服至少用~ml白开水吞服，不应使用矿泉水、果汁或其他液体。
3服药后要罚站和禁食服药后，患者应至少半个小时到1小时内保持直立（坐位或站位）和禁饮禁食，目的以最大程度地降低反流的风险，减少对食道的伤害和提高生物利用度。
4漏服如果出现漏服，则当天停药，请在第二天早晨服用一片，且必须根据原先排定的日期，恢复至每周一片。
03双膦酸盐类药物不良反应要了解1口服特异不良反应：消化道副作用①反流，食管炎，溃疡：口服双膦酸盐对食管和/或胃黏膜的局部作用。如果遵循指导正确服药，这些副作用的发生率非常低[2，3]，不能按要求服药的患者风险升高。所以当您服用以上药物期间出现以上消化道反应，应警惕双膦酸盐的副作用，看看是否服用正确。另外若同时服用非甾体类抗炎药、糖皮质激素等时，该风险升高。一旦出现食管疾病的症状（如吞咽困难、新发或加重的烧心、吞咽痛或胸骨后痛等症状），应停止用药并进行治疗。
②食管癌：从年到9年，美国食品药物监督管理局（FDA）收到34例美国患者在服用阿仑膦酸钠期间诊断为食管癌的报告。来自欧洲和日本的34例。目前双膦酸盐的使用和食道癌的风险的相关研究尚存在争议，在英国的一项病例对照研究中，使用双膦酸盐治疗超过3年的患者与未使用双膦酸盐治疗的患者相比，患食道癌的相对风险为2.24[4]。但是有不少研究表明两者没有相关性[5，6]。建议为了降低风险，按照美国FDA推荐：双膦酸盐不用于Barrett食管患者。
2静脉特异不良反应：流感样症状流感样症状：静脉用双膦酸盐常在输注24-72小时内出现急性期反应，以低热，肌痛和关节痛为特点。退热剂（布洛芬或对乙酰氨基酚）治疗通常会改善症状，以后再输注时这些症状的发生率会减少。在HORIZON试验中，第1次输注唑来膦酸组有32％患者发生了这些症状。在第2次和第3次输注后，发生率降低（分别是6.6％和2.8％）[7]。
3口服和静脉的共同不良反应①低钙血症：口服及静脉使用的双膦酸盐都可能引起暂时性低钙血症，但静脉使用的发生率高于口服。低钙血症在输注药物后9-11日发生，据报道为一过性且无症状。接受双膦酸盐治疗的患者应补充钙和维生素D，每天补充钙元素~1mg、维生素D~IU。但钙补充剂可干扰双膦酸盐的吸收，应在口服双膦酸盐至少1小时后再服用钙剂。
②肾损害：双膦酸盐60%以原形经肾脏排泄，可造成一过性血肌酐升高，通常在给药后9~11天发生，快速静滴（≤15分钟）还可能导致急性肾衰竭。用药前后应检测患者肾功能，同时患者应充分水化，静脉输注唑来膦酸的时间应不少于15min，伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2h。肌酐清除率＜35ml/min的患者禁用唑来膦酸（年FDA批准说明书更新其肾损害的新禁忌症和警告）。不建议将双膦酸盐用于以下患者：肌酐清除率＜30ml/min（利塞膦酸，伊班膦酸，帕米膦酸二钠）；＜35ml/min（阿仑膦酸钠），除非出现危及生命高钙血症，医生评估风险后可使用帕米膦酸。而伊班膦酸可减量使用，国内说明书推荐剂量2mg,溶媒ml。实验证明口服双膦酸盐没有增加急性肾损伤的风险[8]。静脉注射可导致急性肾损伤，可能与快速注射和频繁给药有关。肾损害唑来膦酸报道最多，病理学特征通常是急性肾小管坏死；帕米膦酸次之，以出现大量蛋白尿为主；伊班膦酸肾脏副作用相关的报道最少[9]。
③颌骨坏死（ONJ）：常出现疼痛，肿胀，骨外露，局部感染和颌骨病理性骨折，是一种罕见并发症。超过90%发生于恶性肿瘤患者应用大剂量注射双膦酸盐后，以及存在严重口腔疾病的患者如严重牙周病或多次牙科手术等。颌骨坏死危险因素包括：静脉使用双膦酸盐，使用剂量和持续时间，癌症和抗癌治疗，拔牙，植牙使用糖皮质激素，吸烟，糖尿病，以及已经存在的牙科疾病。接受双膦酸盐类药物患者应保持良好的口腔卫生习惯和定时看牙医。
拔牙等牙科外科手术是否需要停用双膦酸盐药物？我们来看国内外指南推荐。原发性骨质疏松症诊疗指南建议：对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者，不建议使用该类药物。降低ONJ发生风险的措施有:在开始抗骨吸收治疗前完成必要的口腔手术，在口腔手术前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，拔牙后正确闭合创面，保持良好的口腔卫生。对存在ONJ高风险患者(伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等)需要复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗3～6个月后，再实施口腔手术，术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐[10]。美国口腔和颌骨面外科医生协会的指南，建议口服双膦酸盐时间少于4年且没有临床危险因素的患者，可照常实施牙槽外科手术，如拔牙和植牙。同时服用糖皮质激素，在进行牙科手术之前应停用双膦酸盐2个月。骨愈合后可重新开始使用双膦酸盐[11]。
④非典型性骨折：长期使用双膦酸盐类药物治疗可过度抑制骨转换（“冻结骨”）并增加骨骼脆性，从而导致非典型骨折。它是慢性双膦酸盐疗法（中位治疗时间为7年）的一种罕见并发症。使用双膦酸盐治疗骨质疏松不超过5年通常不会出现非典型骨折[12]。发现有非典型骨折或应力反应表现或出现疼痛，应停用双膦酸盐，限制负重，并充分补充钙和维生素D。
药物假期：双膦酸盐类药物治疗超过5年的获益证据有限，而且使用超过5年，可能会增加罕见不良反应(如下颌骨坏死或非典型股骨骨折)的风险［13，14］，
建议双膦酸盐治疗3～5年后需考虑药物假期（1-3年）。目前建议口服双膦酸盐治疗5年，静脉双膦酸盐治疗3年，应对骨折风险进行评估，如为低风险，可考虑实施药物假期停用双膦酸盐；如骨折风险仍高，可以继续使用双膦酸盐。在药物假期期间，应监测患者骨密度、骨转换标志物等指标，如有BMD明显降低(T值＜－2.5)或新发骨折，即应立刻重启治疗或换用其他抗骨质疏松药物[10]。
⑤眼部炎症反应：眼部炎症反应属罕见不良反应，包括眼色素层炎、非特异性结膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、视神经炎等，发生中位时间为给药后第3周，多数可以恢复，仅有极少患者导致视力下降。可根据情况选用局部用NSAIDs治疗。葡萄膜炎和巩膜炎一旦发生，需停用药物。
参考文献：
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[10]原发性骨质疏松症诊疗指南（）[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,,10(5):-.
[11]AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeons.Positionpaper:Medication-relatedosteonecrosisofthejaw-update